Cell子刊研究告訴我們：為什么HBsAg的抗體新藥研究多，上市藥物卻很少！

針對HBsAg的抗體新藥研究相當多，但至今還未有新藥上市，很多研究中并未發現HBsAg的良好下降趨勢，為何這么難？最近一篇Cell子刊研究告訴我們，表位很重要！

抗-HBs的出現與成功接種疫苗或從急性感染中恢復相關，抗-HBc則指示過去或當前處于HBV感染狀態。實際上，慢性感染和自然恢復的個體之間最顯著的差異為對HBsAg的強大抗體應答。

來自復旦大學基礎醫學院的王喬教授團隊和美國洛克菲勒大學的研究團隊最近發表在Cell子刊CellHost&Microbe上的一項研究認為現有研究對HBV抗體免疫應答的研究不足，因此該團隊從特定的個體中克隆人源抗-HBs，并鑒定出廣譜中和性抗體（bNAbs）可預防或治療HBV感染的人源化轉基因小鼠。其中該研究中的廣譜中和性抗體的共晶體結構解釋了以往單藥中和性抗體治療為何總是出現逃逸突變。

以往研究證實已免疫接種乙肝疫苗和乙肝感染后自發恢復的人群中具有高水平的針對HBsAg的中和抗體活性。該研究篩選了124位接種疫苗的人和20位感染但自發恢復的個體。研究發現選定的個體產生的中和性抗體靶向HBsAg的3個非重疊表位。這與以往針對重疊表位的抗體單藥不同，針對HBsAg的重疊表位的中和性抗體單藥治療容易造成逃逸突變，而針對非重疊表位的中和性抗體的聯合對HBV更有效，且能有效防止逃逸突變。

慢性HBV感染仍然是全球性的主要公共衛生問題，需要有效的治療策略。慢性感染的個體會產生大量的HBsAg，從而導致免疫系統功能喪失，通常免疫細胞可清除病毒卻無法與大量的抗原發生反應，這種現象稱為免疫耗竭。而抗-HBs的出現與疾病的自發恢復有關，也許是因為它們可以清除抗原并促進產生有效的免疫反應。因此，被動給予的抗體可能可與抗病毒藥物聯用來進一步減弱抗原負擔，同時增強免疫應答能力，從而長期控制疾病。

在被HBV感染的人源化轉基因小鼠中的觀察結果表明，用強效bNAb進行抗體單藥治療可導致出現與慢性感染個體相同的逃逸突變。此外，并非所有bNAb聯合都能有效防止逃逸突變。靶向重疊表位但對常見逃逸突變（例如H006和H007）具有重疊敏感性的聯用無效。另外，對常見逃逸突變具有互補敏感性的抗體（針對HBsAg非重疊表位）聯用可有效防止感染HBV的人源性轉基因小鼠出現逃逸突變。

因此，用于HBV感染的免疫療法可能需要結合具有互補活性的中和性抗體（針對HBsAg非重疊表位），以避免逃逸突變。

參考文獻：

WangQ,MichailidisE,YuY,etal.ACombinationofHumanBroadlyNeutralizingAntibodiesagainstHepatitisBVirusHBsAgwithDistinctEpitopesSuppressesEscapeMutations[J].CellHostMicrobe,2020.