HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者存在更高的顯著肝纖維化和肝硬化風險

編者按：HBsAg和HBsAb共存是HBV感染的一類非典型血清學模式，這種現象與慢乙肝患者顯著肝纖維化和肝硬化的關系尚不清楚。近期，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院吳超教授團隊在JAMA Network Open（IF: 13.353）上發表的一項橫斷面研究顯示：HBsAg和HBsAb共存在乙肝病毒感染中并不常見，發生率僅4.2%，但HBsAg和HBsAb共存通常與晚期肝臟疾病如顯著肝纖維化和肝硬化相關，是顯著肝纖維化和肝硬化的獨立危險因素，尤其是在HBeAg陰性患者中，提示應密切監測HBsAg和HBsAb共存慢乙肝患者的肝纖維化和肝硬化進展。

研究方法

本研究是一項回顧性橫斷面研究，連續納入6534例于2015年1月10日至2021年3月31日期間來自南京大學醫學院附屬鼓樓醫院和淮安市第四人民醫院未經治療的慢乙肝患者。使用APRI指數（AST/血小板比率）、FIB-4指數（包括年齡、AST水平、ALT水平和血小板計數）、瞬時彈性成像或超聲檢查來確定患者的顯著肝纖維化和肝硬化。主要結局是HBsAg和HBsAb共存與無HBsAg和HBsAb共存患者的顯著肝纖維化和肝硬化的發生率。

至少符合1項的患者定義為顯著肝纖維化：1）APRI ≥ 1.5；2）FIB-4 ≥ 3.25；3）肝臟硬度值≥ 8 kPa。至少符合1項定義為肝硬化：1）APRI ≥ 2.0；2）FIB-4 ≥ 6.5；3）肝臟硬度值≥ 11 kPa；4）超聲提示肝硬化。HBsAg和HBsAb共存定義為：血清HBsAg ≥ 0.05 IU/mL且HBsAb ≥ 10 mIU/mL。

研究結果

01 未治療慢乙肝患者中，HBsAg和HBsAb共存發生率較低，僅4.2%

6534例未治療慢乙肝患者中，男性61.7%（4033例），中位（IQR）年齡41.0（33.0 - 52.0）歲。共277例（4.2%）患者HBsAg和HBsAb共存。與HBsAg陽性但HBsAb陰性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的年齡、ALT及AST水平更高；血小板計數以及白蛋白水平更低。病毒學方面，HBsAg和HBsAb共存患者的HBeAg陽性比例更高（44.4% vs. 33.8%；P < 0.001），HBV DNA水平也較高（IQR 4.2 log10 IU/mL vs. 3.4 log10 IU/mL；P = 0.045），但HBsAg水平較低（IQR 2.8 log10 IU/mL vs. 3.3 log10 IU/mL；P < 0.001）。

HBsAb陰性和陽性慢乙肝患者的臨床特征比較

02 HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者中顯著肝纖維化和肝硬化的比例更高

與HBsAg陽性但HBsAb陰性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者的APRI評分（IQR 0.5 vs. 0.4；P < 0.001）和FIB-4評分（IQR 1.4 vs. 1.1；P < 0.001）顯著更高。根據APRI的cut off值， HBsAg和HBsAb共存患者顯著肝纖維化（23.5% vs. 16.8%; P = 0.004）和肝硬化（18.1% vs. 13.0%; P = 0.02）的患者比例均顯著更高。根據FIB-4的cut off值，HBsAg和HBsAb共存患者顯著肝纖維化（19.1% vs. 14.7%; P = 0.04）的患者比例顯著更高，但兩組肝硬化（7.2% vs. 6.3%; P = 0.55）的患者比例相似。

在4152例有腹部超聲數據的患者中，HBsAg和HBsAb共存患者發生肝硬化的患者比例顯著高于HBsAb陰性患者（24.8% vs. 12.9%; P < 0.001）。在716例有LSM數據的患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的LSM值顯著高于HBsAb陰性患者（IQR 7.5 kPa vs. 6.3 kPa; P = 0.003）。根據LSM的cut off值，HBsAg和HBsAb共存患者發生顯著肝纖維化(40.5% vs. 26.0%; P = 0.04）及肝硬化（19.0% vs. 8.6%; P = 0.02）的患者比例顯著高于HBsAb陰性患者。根據顯著纖維化和肝硬化的定義，與HBsAg陽性但HBsAb陰性患者相比，HBsAg和HBsAb共存患者顯著肝纖維化（36.8% vs. 22.5%）和肝硬化（31.4% vs. 19.2%）的比例顯著更高。

HBsAb陰性和陽性慢乙肝患者的肝纖維化分期比較

共有303例患者的肝活檢數據可用于分析，其中13例（4.3%）為HBsAg和HBsAb共存患者。HBsAg和HBsAb共存患者與HBsAb陰性患者的臨床特征相似。但HBsAg和HBsAb共存患者中存在顯著肝纖維化（61.5% vs. 32.1%; P = 0.03）和肝硬化（15.4% vs. 3.1%; P = 0.02）的比例顯著更高。

HBsAb陰性和陽性患者的肝活檢臨床結果比較

03 在HBeAg陰性患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的顯著肝纖維化、肝硬化的比例普遍更高

根據HBeAg狀態進行亞組分析：在HBeAg陰性組中，HBsAg和HBsAb共存患者的APRI評分顯著高于HBsAb陰性患者（IQR 0.4 vs. 0.3; P = 0.008），顯著肝纖維化的患者比例也更高（APRI評分≥ 1.5，17.5% vs. 11.0%; P = 0.01）。

根據腹部超聲檢查結果，在HBeAg陽性組和HBeAg陰性組中，HBsAg和HBsAb共存患者的肝硬化比例均顯著高于HBsAb陰性患者（HBeAg陽性組：28.8% vs. 15.4%; P = 0.003; HBeAg陰性組：21.6% vs. 11.7%; P = 0.005）。

在HBeAg陰性患者中，HBsAg和HBsAb共存患者的LSM值顯著高于HBsAb陰性患者（IQR 7.7 kPa vs. 6.3 kPa; P = 0.003）；顯著肝纖維化（45.8% vs. 25.7%; P = 0.03）及肝硬化（20.8% vs. 7.3%; P = 0.02）的患者比例顯著升高。

根據HBeAg狀態，通過無創檢測分析HBsAb陰性和陽性患者的肝纖維化和肝硬化情況

04 多因素分析顯示HBsAg和HBsAb共存是慢乙肝患者疾病進展的獨立危險因素

多因素分析發現，HBsAg和HBsAb共存是慢乙肝患者顯著肝纖維化（OR, 2.29; 95%CI 1.56 - 3.38; P < 0.001）和肝硬化（OR, 1.73; 95%CI 1.12 - 2.68; P = 0.01）的獨立危險因素。

慢乙肝患者顯著肝纖維化和肝硬化的危險因素分析

肝霖君有話說

本研究探討了真實世界中大量慢乙肝患者中HBsAg和HBsAb共存患者的流行病學和臨床特征，結果顯示HBsAg和HBsAb共存的比例較低，僅4.2%。但HBsAg和HBsAb共存的慢乙肝患者的顯著肝纖維化和肝硬化的比例更高，兩者共存是顯著肝纖維化和肝硬化的獨立危險因素，尤其是HBeAg陰性患者。而HBsAg和HBsAb共存患者的HBV DNA水平和HBeAg陽性比例更高，感染持續時間較長（患者的中位年齡更大），可能是HBsAg和HBsAb共存患者預后較差的部分原因。

目前，慢乙肝患者中HBsAg和HBsAb共存的機制尚不清楚，可能與pre-S/S基因的變異或缺失以及S蛋白的變異有關，細胞毒性效應也可能是這類患者臨床預后較差的重要原因。因此，對于HBsAg和HBsAb共存患者，在隨訪過程中應密切監測和關注顯著肝纖維化和肝硬化的潛在進展，以及時開展抗病毒治療以阻止疾病的進展，而對于HBsAg和HBsAb共存發生的確切機制仍需進一步研究。

參考文獻：

Wang J, Ding W, Liu J, et al. Association of Coexistent Hepatitis B Surface Antigen and Antibody With Severe Liver Fibrosis and Cirrhosis in Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis B[J]. JAMA Netw Open. 2022, 5(6): e2216485.

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