【期刊導讀】薈萃分析：ALT正?；蜉p度升高慢乙肝人群使用干擾素α治療的療效顯著！

編者按：目前對ALT正常慢乙肝人群的關注度持續升高，已有多項臨床研究表明ALT正常的慢乙肝患者有相當一部分存在顯著的肝組織病理學改變（相關鏈接一、二）。然而，對于這些患者是否開始抗病毒治療仍存在爭議。

近期，來自中山大學附屬第三醫院感染科謝嬋教授團隊在Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology發表系統評價和薈萃分析發現：ALT水平正?；蜉p度升高的慢乙肝患者可以從抗病毒治療中獲益，特別是接受基于干擾素α（IFNα）治療的患者療效更好。

研究方法

搜索MEDLINE（PubMed）、EMBASE、Cochrane對照試驗中央注冊庫和Web of Science數據庫，以檢索1990年1月至2020年10月期間發表的關于ALT水平≤ 2 ULN（ULN限度以原文為準）的抗病毒治療和未治療的慢乙肝患者之間病毒學變化的風險比（RRs）或風險差異（RDs）的相關研究。患者分為抗病毒治療組[用核苷（酸）類似物（NAs）或IFNα治療]和對照組（無治療或安慰劑）；結局包括HBsAg清除率、HBsAg血清學轉換率、HBeAg清除率、HBeAg血清學轉換率、HBV DNA檢測不到的比例。

研究特征

本研究最終納入7篇文章和2篇摘要，共898名患者。大多數納入的研究為隨機對照試驗（RCTs），有2項研究為非隨機干預性試驗。多數研究主要為男性成年患者，有2項研究分別納入具有免疫耐受特征的HBV感染兒童和HBV產后婦女。除3項研究外，大多數患者為亞洲人。此外，2項試驗在192周和144周評估結局，7項研究在96周內進行評估。

表1 納入文獻特征表

研究結果

01 抗病毒治療組HBsAg清除率顯著高于對照組，干擾素α治療的患者HBsAg清除率和血清學轉換率更高

與對照組相比，抗病毒治療組HBsAg清除率顯著較高（RR = 12.22, 95%CI: 4.28 - 34.95, P < 0.001）（圖1a）。按HBeAg和HBV DNA的狀態對患者進行分層分析，HBeAg陽性和HBV DNA > 20000 IU/mL（RR = 15.11，95%CI: 2.08 - 109.69，P = 0.007）與HBeAg陰性和HBV DNA ≤ 20000 IU/mL（RR = 9.93, 95%CI: 2.84 - 34.67, P < 0.001）的受試者均表現出優于對照組的HBsAg清除療效（圖1b）。

在IFNα治療的研究中，接受治療的HBsAg清除率顯著高于對照組（RR = 11.19, 95%CI: 3.89 - 32.22, P < 0.001）。IFNα組和非IFNα組的HBsAg清除率存在顯著差異（P = 0.010），結果表明IFNα治療的慢乙肝HBsAg清除率較高（圖1c）。按治療策略分層，IFNα與NA聯合治療（RR = 9.83, 95%CI: 1.31 - 74.03, P = 0.030）和IFNα單藥治療（RR = 8.00, 95%CI: 1.11 - 57.49, P = 0.040）均表現出優于對照組的HBsAg清除療效（圖1d）。

圖1 HBsAg清除的結果

與對照組相比，抗病毒治療HBsAg血清學轉換率顯著更高（RR = 19.90, 95%CI: 2.75 - 144.09, P = 0.003）（圖2a）。IFNα治療的研究中，接受治療與HBsAg血清學轉換率顯著升高相關（RR = 15.75, 95%CI: 2.19 - 113.47, P = 0.006）（圖2b）。接受抗病毒治療的患者，尤其是接受IFNα治療的患者，更容易獲得HBsAg血清學轉換。

圖2 HBsAg血清學轉換的結果

02 IFNα治療更有利于獲得HBeAg清除和血清學轉換

與對照組相比，抗病毒治療在HBeAg清除率方面無顯著差異（RR = 1.68, 95%CI: 0.14 - 19.67, P = 0.680；具有明顯的異質性I= 75%）（圖3a）。IFNα治療的研究中，接受治療與HBeAg清除率顯著升高相關（RR = 23.86, 95%CI: 3.03 - 187.80, P = 0.003）（圖3b）。只有接受基于IFNα的抗病毒治療的患者更容易獲得HBeAg清除。

圖3 HBeAg清除的結果

與對照組相比，抗病毒治療在HBeAg血清學轉換率方面無顯著差異（RR = 1.66，95%CI：0.32 - 8.60，P = 0.540；具有明顯的異質性I= 53%）（圖4a）?；贗FNα治療的研究中，接受治療與HBeAg血清學轉換率顯著升高相關（RR = 8.79，95%CI：1.68 - 45.95，P = 0.010）。非IFNα治療方案的研究中，兩組之間的HBeAg血清學轉換率沒有顯著差異（RR = 0.90，95%CI：0.15 - 5.38，P = 0.910）（圖4b）。在短期亞組中，抗病毒治療表現出優于對照組的HBeAg血清學轉換療效（RR = 6.34，95%CI：1.51 - 26.52，P = 0.010）（圖4d）。總得來說，只有接受基于IFNα的抗病毒治療的患者更容易獲得HBeAg血清學轉換。

圖4 HBeAg血清學轉換的結果

03 接受抗病毒治療的患者容易實現HBV DNA檢測不到

與對照組相比，接受抗病毒治療的患者的HBV DNA檢測不到的比例顯著更高（RR = 11.89, 95%CI: 2.44 - 57.89, P = 0.002；具有明顯的異質性I= 92%）（圖5a）?；贗FNα治療的研究中，接受治療與HBV DNA檢測不到率顯著升高有關（RR = 29.14, 95%CI: 7.43 - 114.28, P < 0.001）；在非IFNα治療方案的研究中，兩組之間在HBV DNA檢測不到方面沒有顯著差異（RR = 4.93, 95%CI: 0.96 - 25.41, P = 0.06）。在兩個亞組（基于IFNα治療亞組和非IFNα亞組）之間無顯著差異（圖5b）。在聯合治療組中，治療組表現出優于對照組的療效（RR = 71.71, 95% CI: 4.56 - 1128.43, P = 0.002）（圖5c）。總的來說，抗病毒治療的患者容易實現HBV DNA檢測不到。

圖5 檢測不到HBV DNA的結果

肝霖君有話說

該研究通過薈萃分析表明ALT水平正常或輕度升高的慢乙肝患者，抗病毒治療提高了患者療效獲益。根據治療策略、治療持續時間或基線參數進行分層分析，結果表明接受干擾素α治療的患者更易獲得HBsAg清除/血清學轉換，HBeAg清除/血清學轉換。在以往報道的研究中也有相似結論。

臨床研究發現，有相當一部分的ALT持續正常慢乙肝患者的肝組織出現了明顯的病理改變。并且隨著患者年齡增長，其肝組織炎癥以及纖維化程度會逐漸加重（相關鏈接一、二、三、四）。因此，擴大慢乙肝抗病毒治療適應證是必然趨勢，ALT正常或輕度升高慢乙肝人群應盡早積極進行合理有效的抗病毒治療，爭取追求臨床治愈，進而阻止肝臟組織學進展，達到遠期獲益。

參考文獻：

Chen X, Zheng X, Wu H,et al. Virological Changes of Chronic Hepatitis B Patients with Minimally Elevated Levels of Alanine Aminotransferase: A Meta-Analysis and Systematic Review[J]. Can J Gastroenterol Hepatol. 2022:7499492.

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