血清HBV RNA預測慢乙肝療效，恩替卡韋和長效干擾素不太一樣！

編者按：HBeAg血清學轉換作為僅次于HBsAg清除的滿意的治療終點，標志著實現部分免疫控制和長期病毒學抑制。HBV RNA是HBV復制的中間體，可作為HBV感染的標志。最近的研究表明，血清中檢測到的HBV RNA主要是包裹的前基因組RNA，具有許多潛在的臨床意義，比如預測治療應答和指導停藥。準種（QS）分析也表明，血清HBV RNA與肝內HBV RNA具有遺傳同質性。然而，在核苷類藥物（NA）和聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）抗病毒治療下，HBV RNA下降的動力學和HBV RNA QS的進化模式尚不清楚。

近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的張欣欣教授團隊和龔啟明教授團隊聯合發表最新研究成果：恩替卡韋（ETV）和PEG IFNα治療下的HBV RNA下降的動力學和HBV RNA QS的進化模式不同，血清HBV RNA可作為抗病毒治療慢乙肝患者HBeAg血清學轉換的一種有前途的生物標志物。

研究方法

這是一項回顧性研究，入組2008-2018年上海瑞金醫院接受ETV單藥治療≥1年的慢乙肝患者122例，接受PEG IFNα治療≥1年的患者56例，HBeAg陽性慢乙肝患者依據治療48周后是否發生HBeAg血清學轉換分為兩個亞組。收集基線、4周、12周、24周和48周的血清樣本。

患者基線

入組178例患者，男性127例，中位年齡37.8歲。ETV治療組HBeAg陽性患者72例（59%），PEG IFNα治療組HBeAg陽性患者44例（79%）。兩組基線HBV基因型和中位ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HBV RNA水平無顯著差異。

ETV和PEG IFNα治療下患者 血清HBV RNA水平下降的動力學不同

兩個治療組中治療48周HBV DNA水平低于檢測值下線（LLD）的患者，血清HBV RNA仍能被檢測到。在PEG IFNα治療組中，48周有65.5%的患者HBV DNA檢測不到，HBV RNA水平低于LLD的患者比例為31.0%，而在ETV治療組中，48周有90.0%的患者HBV DNA檢測不到，而只有18.0%的患者HBV RNA水平低于LLD。

兩個治療組中治療48周HBV DNA水平低于檢測值下線（LLD）的患者，血清HBV RNA仍能被檢測到。在PEG IFNα治療組中，48周有65.5%的患者HBV DNA檢測不到，HBV RNA水平低于LLD的患者比例為31.0%，而在ETV治療組中，48周有90.0%的患者HBV DNA檢測不到，而只有18.0%的患者HBV RNA水平低于LLD。

在治療過程中的任何時候，ETV對HBV DNA水平的抑制作用都比PEG IFNα強，然而對于HBV RNA的抑制作用卻不如PEG IFNα。在ETV治療期間，HBV RNA下降幅度不如HBV DNA,在PEG IFNα治療的患者中，HBV RNA與HBV DNA下降幅度較為一致。與ETV單藥治療相比，治療4周、24周和48周時，PEG IFNα誘導HBV RNA水平更大幅度地下降。

HBV RNA水平與 HBeAg血清學轉換的關系

基線HBeAg陽性慢乙肝患者血清HBV RNA水平顯著高于HBeAg陰性患者(P＜0.01)，在治療過程中，血清HBV RNA水平不斷下降，但HBeAg陽性患者血清HBV RNA水平仍高于HBeAg陰性患者(P＜ 0.05)。在ETV治療組中， 15.3%（11/72）獲得HBeAg血清學轉換，PEG IFNα治療組36.3%(16/44)獲得HBeAg血清學轉換。

經ETV治療獲得HBeAg血清學轉換的患者基線HBV RNA水平明顯低于未獲得HBeAg血清學轉換的患者。在治療期間，獲得HBeAg血清學轉換亞組的HBV RNA水平下降幅度高于未獲得HBeAg血清學轉換亞組。

PEG IFNα治療組無論是否獲得HBeAg血清學轉換的患者HBV RNA水平均有較大幅度的下降。

HBeAg陰性患者在治療過程中，HBV RNA水平也有明顯下降。

血清HBV RNA水平可預測患者的HBeAg血清學轉換

多因素分析結果顯示，基線HBV RNA水平是HBeAg血清學轉換的獨立預測因子。

進一步ROC分析結果顯示，在預測HBeAg血清學轉換中，ETV和PEG IFNα治療組HBV RNA水平的AUROC最高，分別為0.82和0.71。ETV治療組4周時的血清HBV RNA水平預測效果最佳，AUROC為0.88。PEG IFNα治療組24周時的血清HBV RNA水平預測效果最佳，AUROC為0.74。ETV治療組血清HBV RNA水平的預測價值優于PEG IFNα治療組。

肝霖君有話說

本研究中發現HBV DNA水平低于檢測值下限的患者，血清HBV RNA仍能被檢測到，此現象在ETV治療組尤為明顯。與PEG IFNα治療相比，ETV治療誘導的HBV RNA水平下降較少，與其對HBV DNA強的抑制作用相比，對HBV RNA的抑制作用比較有限。接受PEG IFNα治療的患者不論是否獲得HBeAg血清學轉換，HBV RNA水平均有比較顯著的下降，因為PEG IFNα能激活免疫系統，具有長期的抗病毒作用，導致病毒RNA的降解和HBV cccDNA的耗竭，在一定程度上還能降低無應答患者的HBV RNA水平。

HBV RNA作為抗病毒治療療效的預測指標的研究已有一些，但是還未在臨床上廣泛的應用，如今使用最為廣泛的預測標志物仍然是HBsAg定量，因此新的標志物的探索還需要更多的研究和臨床應用來論證。

參考文獻：

Yu XQ, Wang MJ, Yu DM, et al. Comparison of serum hepatitis B virus RNA levels and quasispecies evolution patterns between entecavir and pegylated-interferon mono-treatment in chronic hepatitis B patients[J]. J Clin Microbiol, 2020.