EASL2020：研究發現一種新CAMs不誘導明顯的HBcAg細胞質滯留

衣殼組裝調節劑(CAMs)可誘導HBV衣殼空殼化/異常化目前正被開發用于慢乙肝治療。體外不同效價的衣殼組裝調節劑(CAMs)是否會改變體內HBV核心蛋白(HBcAg)顆粒和非顆粒形式的正常細胞內分布，以及這種改變假設是否具有毒性和/或免疫調節/免疫病理學后果尚不清楚。

為了研究評估上述問題，意大利研究人員利用具有免疫功能的轉基因小鼠中進行相關研究，該種小鼠對乙型肝炎病毒具有免疫耐受性，肝臟中病毒以高水平無限復制并表現穩定，終身病毒血癥可維持在10^8genomes/ml水平。

使用在體外具有不同效力譜的三種專有衣殼組裝調節劑(CAMs)(稱為M-1103、M-1407和M-1428)和first-in-class的CAM(稱為NVR3-778)，在HBV復制轉基因小鼠中，進行以下指標評估：1)相對抗病毒效力，ii)衣殼/核心蛋白分布，iii)直接或免疫介導的肝細胞毒性和iv)免疫調節潛能。

在HepAD38細胞和乙型肝炎病毒感染HepG2-NTCP細胞進行的EC50/EC90評估中，M-1103和M-1407的體外效力分別是NVR3-778的～30和～100倍；而皮摩爾活性的M-1428效力是NVR3-778的500倍。在體內也觀察到了與NVR3-778相似的效價比，M-1428在50mg/kgqd劑量下僅用3d就能定量清除轉基因小鼠肝臟中的HBV復制中間產物(同時血清HBVDNA、HBVRNA和HBeAg也有降低)。

時間和劑量依賴實驗表明，所測試的衣殼組裝調節劑(CAMs)沒有引起直接肝臟損傷。

然而，令人驚訝的是，NVR3-778、M-1103和M-1407誘導了HBcAg的顯著細胞質滯留，而效力更強的M-1428和結構相關的類似物則沒有。

值得注意的是，后一種化合物不會使肝細胞對HBcAg特異性效應分子CD8T細胞介導的殺傷敏感，也不會干擾最近描述的基于IL-2的治療策略(Nature574:200,2019)，該策略能夠在同一動物模型中逆轉T細胞耐受。

綜上研究結果表明，在體外抗病毒效力具有高度多樣性的衣殼組裝調節劑(CAMs)在體內的表現相當不可預測，因為它們具有保留胞漿HBcAg的內在能力，其次，影響衣殼組裝調節劑(CAMs)暴露的HBV感染肝細胞與適應性免疫反應的相互作用。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！