EASL2020：研究證明新的核苷酸化學物質顯著提高體內治療指數！

降低乙型肝炎病毒(HBV)S抗原(HBsAg)是實現慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈的關鍵。反義寡核苷酸(ASO)能有效降低動物模型和慢性乙型肝炎患者的HBsAg。然而，肝毒性是ASOS的一個主要副作用，高親和力、活性更高的鎖定核酸(LNA)修飾的ASOS會加劇肝毒性。

下一代橋聯核酸(BNA)和核酸堿基修飾的單體可以在保持療效的同時減少肝毒性，因此，AligosTherapeutics研究人員將這些化學方法應用于含LNA的HBV靶向ASOS，相關研究結果公布在本屆歐洲肝病學會年會（EASL2020）上。

采用標準亞磷酰胺化學，在ABI394和FACHED8909合成器上合成了含LNA和BNA化學成分的ASOS。用HBsAg釋放法在HepG2.2.15細胞中篩選LNAASOS。在腺相關病毒(AAV)-HBV小鼠模型中，選擇有效的含LNA的ASO用于N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的偶聯，并以3×10mg/kg的劑量每3天檢測一次。按照內部算法應用BNA翼和堿基間隙修飾，并與其全LNAASO進行比較。

通過一組不同的LNAASO，探索了BNA翼和堿基間隙修飾的構效關系(SAR)。對于ALG-020089，一種位于HBx區域的含低核糖核酸的反義寡核苷酸，針對包括HBx在內的所有乙肝轉錄本，用5-甲基螺環丙基C替換翼上的5-甲基LNAC，可將HBsAg的最低值多降低0.5log10IU/ml，同時將血清丙氨酸轉氨酶(ALT)降低3倍。

在ALG-020090中，另一個HBx區LNAASO，用2-硫代T單一取代間隙中的脫氧-T，可將血清ALT降低30倍至正常水平，同時保持體內活性。

有趣的是，這些修飾的ASO顯示出與目前正在臨床開發的ASO(SSO-2)相同的效力，但消除了與該化合物相關的小鼠ALT升高。此外，HBsAg和HBx區域ASOS的組合在體外顯示了增強到協同的抗病毒活性。

綜上數據，研究證明了在LNAASOgapmers中應用下一代BNA和核苷酸堿基化學物質可以顯著提高體內治療指數。HBsAg和HBx區ASO的結合表明，這些新的核苷酸化學物質可能導致同類中最好的抗HBVASO。目前，這些新的ASO療法正在進入慢性乙型肝炎的臨床試驗。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！