雨露肝霖：基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療優勢人群的相關爭議進行討論

編者按：最近莊輝院士等發表在中華肝臟病雜志的《乙型肝炎臨床治愈：共識與爭議》[1]（相關鏈接）（以下簡稱為《共識與爭議》）中認可了目前臨床治愈是慢乙肝治療的理想終點，然而在科學工作者不斷探索優化的抗病毒治療策略的過程中，專家認為無論是聯合核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素α的治療策略，還是適時終止抗病毒藥物治療，抑或是加速創新藥物的研發，目前都充滿著機遇與爭議。

針對《共識與指南》中提出的臨床治愈爭議問題，根據慢乙肝臨床治愈發展歷程及相關研究，肝霖君將推出3篇系列文章，嘗試對其中的爭議問題進行討論和分析。今天第一篇將就基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療優勢人群的相關爭議進行討論。

個體化延長基于PEGIFNα治療療程可 進一步提升優勢患者的臨床治愈率

《共識與爭議》提出基于以往研究，PEGIFNα和NA的序貫或聯合治療在部分篩選人群中可以獲得更高的HBsAg清除率，但是認為由于這種策略的最佳治療時間和最佳療程等關鍵問題還尚未達成共識，所以仍存在部分爭議。

對于慢乙肝的臨床治愈，不太可能出現統一的最佳治療時間和療程，未達成共識的原因可能是討論的優勢人群的具體特征不完全一致，因此個體化的治療仍然是關鍵。隨著不斷的深入探索，可總結出針對不同優勢人群（各生物學標志物指標分層來確定）的治療時間和療程的更佳預測方法。

實際上，隨著首次臨床治愈概念[2]的提出至今，國內外專家對臨床治愈的優化治療方案的探索已經持續了10來年，優勢患者可先行的治療策略隨著循證醫學證據的不斷累積逐漸受到專家的認可和驗證，已有大量的研究證實了優勢患者采用基于PEGIFNα治療后可獲得30%-80%的臨床治愈率[3-15]。優勢患者為HBsAg水平較低，且/或HBeAg水平低和HBVDNA水平低，并且在治療過程中HBsAg指標下降幅度較大的患者。但是對于各指標具體cut-off值的共識及不同cut-off值下的療程預測則需要更多的研究來探索和驗證。

自2010年以來，快速、靈敏、高效的qHBsAg測定試劑盒以便宜的市場價格廣泛用于臨床和實踐。且HBsAg被認為是cccDNA轉錄活性的替代標志物，同時也是HBV感染肝細胞的標志物[16]。研究發現根據慢乙肝患者早期HBsAg應答情況，可更好地預測臨床治愈情況。近期北京地壇醫院的相關研究[17]發現24周HBsAg水平對臨床治愈率的預測能力顯著優于12周。2017年《聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識》[18]及《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》[19]中均采用了24周HBsAg水平來決策后續治療。

另外，早期針對HBeAg陰性慢乙肝患者的Pegbeliver研究[20]和NEWSWITCH研究[6]均發現，基于PEGIFNα治療96周HBsAg清除率顯著高于48周。2019年《慢性乙型肝炎防治指南》[21]及《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》的推薦意見中均提出PEGIFNα治療可根據病情需要延長療程。最近發表的幾項研究[17,22,23]也均證實，根據患者個體化應答情況，適當延長基于PEGIFNα標準療程可幫助慢乙肝患者獲得更高的臨床治愈率（相關鏈接一；相關鏈接二；相關鏈接三），其中優勢患者延長療程后的臨床治愈率也顯著升高[23]。

因此對于48周未獲得HBsAg清除的患者，可根據患者情況來適當延長PEGIFNα療程，但具體的cut-off值還未達成共識，而對于決定停藥的這部分患者，如何來進一步追求臨床治愈，這都是今后需要探索的重要研究方向。

總的來說，對于PEGIFNα序貫/聯合治療優勢患者的研究和理念一直在推進和深入，后續對于相關概念以及檢測指標的分層細化，將會使得治療療程更加明確化。

基于PEGIFNα的優化治療策略的 獲益人群可觀

《共識與爭議》提出符合PEGIFNα適應證的人群有限，基于PEGIFNα的治療方案的獲益人群在總體慢乙肝人群中所占的比例相對較低。

其實，基于西安交大附屬第二醫院的相關研究[14]分析得到，現有NA經治患者數量巨大，估計在中國，NA治療>1年后HBsAg≤1500IU/mL的慢乙肝優勢患者約有569萬-853萬。

另外非優勢患者通過PEGIFNα治療后轉變為優勢患者的比例也較高，例如北京佑安醫院的研究團隊的相關研究[24]發現聯合治療定目標不定療程的策略治療NA應答不佳或耐藥的人群，有半數的患者獲得HBeAg血清學轉換，18%的人群獲得了HBsAg清除，且大多數患者轉變為HBsAg<1500IU/mL的優勢患者，這些患者將可適時開展新一輪的治療。

現在也有多個醫院開展了以NA維持為基礎，PEGIFNα階段性使用的脈沖治療相關研究，擬通過定目標不定療程的個體化治療策略，根據安全有效的原則，給予患者盡早且更大地獲得臨床治愈的機會。另外還可階段性逐步提升優勢患者的比例，從而使患者在下一階段的用藥中更加獲益。

對于PEGIFNα治療適應癥的問題，除了一些禁忌癥的患者不能使用外，其他患者是均可使用的，包括代償期肝硬化患者，臨床上已經有許多病例（相關鏈接一；相關鏈接二；相關鏈接三）。因此獲益人群并不會局限。

綜上，能通過基于PEGIFNα治療策略獲益的優勢人群是可觀的，且隨著其在非活動性HBsAg攜帶者和兒童中的可觀的療效，這些獲益人群在總體的CHB人群中的占比應該不會低。當然這些新的探索策略和特殊人群的效果需要進一步的證據來確證。

PEGIFNα治療的人群的 長期獲益已有一些證據

《共識與爭議》中提出大多數非優勢人群的長期獲益還缺乏證據。

實際早期多項研究已證實IFNα治療可顯著降低慢乙肝患者的遠期肝癌發生風險[25-31]。從2016年起，葉昭廷教授團隊、胡鵬和任紅教授團隊以及謝青教授團隊陸續發表研究[29-31]證實基于(PEG)IFNα治療慢乙肝患者降低肝癌發生風險顯著優于NA（相關鏈接）；近期也有多項研究顯示基于PEGIFNα治療慢乙肝患者，無論是否獲得HBsAg清除，這部分人群遠期結局發生風險均會顯著降低，這些研究的人群都包括非優勢患者。

當然這還需要更大樣本量的前瞻性研究去確證，今年由張文宏教授作為主要研究者的中國降低乙肝患者肝癌發生率研究（綠洲）工程項目啟動，研究結果將可解決這個問題（相關鏈接）。

序貫/聯合治療方案的成本效益 需更系統的研究

《共識與爭議》中提到的，伴隨著國家相關政策的推行，核苷藥物大幅降價，從實現乙肝臨床治愈的角度，序貫或聯合治療是否具有成本效果，尚需深入研究。

目前鮮少有系統的對于不同治療方案的成本效益的分析研究。乙肝的藥物經濟學是比較難做的，需考慮到政策的變化、選用的治療目標，遠期獲益等，是需要非常系統的研究才能得出客觀結論的。

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