在研乙肝新藥：DicernaPharmaceuticals公司研發的RG6346可顯著持續降低慢乙肝患者HBsAg

慢性乙型肝炎病毒感染可導致進展性肝損傷從而發展為肝硬化和肝細胞肝癌。目前針對慢乙肝的標準療法如核苷（酸）類似物需要長期、甚至終身用藥。目前開發的新型療法旨在通過有限的療程后實現乙肝表面抗原（HBsAg）持續陰轉的功能性治愈。

RG6346是DicernaPharmaceuticals公司研發的一款人工合成的與N-乙酰半乳糖胺偶聯的dsRNA，該化合物可誘導肝細胞中編碼所有形式的乙型肝炎表面抗原的mRNA被切割。

來自香港大學等研究機構的研究人員在2020美國肝病學會年會上發表了一項評估RG6346安全性和有效性的Phase1b/2a期臨床研究結果。該項安慰劑對照研究包含3個部分：

1）在健康志愿者中的單劑量遞增研究（GroupA，n=30;RG6346：安慰劑=2：1;劑量=0.1,1.5,3.0,6.0,12.0mg/kg）

2）在核苷（酸）類似物未經治的具有免疫活性的慢乙肝患者中進行的單劑量用藥研究(GroupB，n=8;RG6346：安慰劑=5：3;劑量=3.0mg/kg)

3）篩選前使用核苷（酸）類似物控制病毒復制長于12周的多劑量用藥研究[GroupC，n=18;RG6346：安慰劑=2：1;三個隊列、各隊列用藥劑量分別為1.5(C1),3.0(C2),6.0mg/kg(C3)，總共4個月的療程]。

GroupsB和C的受試者納入標準為HBeAg陽性，HBsAg>1000IU/mL,或HBeAg陰性HBsAg>500IU/mL,而GroupB中還要求血清HBVDNA>2000IU/mL,ALT≥35U/L(男性)或≥30U/L(女性)。

研究結果顯示，在健康志愿者中，所有劑量均是安全的，RG6346具有近乎劑量比例的藥物峰濃度(Cmax)。

受試患者在經過4個月的皮下注射后，C1，C2，C3從基線至第112天的平均HBsAg下降分別為1.39log10IU/mL，1.80log10IU/mL，1.84log10IU/mL，(RG6346用藥的C3中還有2/4名患者還未達到第112天)。

平均最大HBsAg降低C1在第168天(n=3)為1.71log10IU/mL,C2在140(n=4)天為1.88log10IU/mL,C3在第140天(n=2)為1.88log10IU/mL。

截止日前總的HBsAg最大降低為2.7log10IU/mL(如圖)。在至少達到第112天的患者中，80%(80%)的患者實現了大于1.5log10IU/mL的下降，60%的患者實現了HBsAg小于100IU/mL，且不管HBeAg陽性或陰性。

C1中登記時間最長的患者在第336天到第448天期間乙肝表面抗原的下降保持在2log10IU/ml以上。

在核苷（酸）類似物未經治的患者中，單劑量RG6346用藥后第57天導致HBsAg平均降低了1.01log10IU/mL。

使用RG6346的幾名患者表現出與治療誘導的免疫增強應答一致的可自行緩解的ALT驟升，病毒標志物的減少和整體肝功能的保持證明了這一點。

未觀察到RG6346的嚴重不良事件或劑量限制毒性。B組和C組最常見的不良反應是注射部位輕度反應。

研究認為，綜上數據表明，RG6346用藥是安全的，且不管患者HBeAg陽性或陰性，RG6346用藥后均可使患者的HBsAg出現大幅度和持續性的降低。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：

HBVRNAiINHIBITORRG6346INPHASE1b-2aTRIALWASSAFE,WELL-TOLERATED,ANDRESULTEDINSUBSTANTIALANDDURABLEREDUCTIONSINSERUMHBsAgLEVELS