陳新月教授：慢性乙型肝炎定目標不定療程的治療策略與優勢人群的選擇

雨露肝霖編者按：2020年11月20日-22日，由《中華醫學雜志》社有限責任公司主辦，中華肝臟病雜志編輯部承辦，中華醫學會肝病學分會肝炎學組、華夏肝臟病學聯盟、重慶醫科大學病毒性肝炎研究所協辦的第十二屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點和熱點學術會議在重慶順利召開。會議就慢性病毒性肝炎抗病毒治療的難點和熱點問題進行廣泛交流和深入探討。11月21日，陳新月教授做了有關“慢性乙型肝炎定目標不定療程的治療策略與優勢人群的選擇”的報告。

1.慢乙肝抗病毒治療策略的思考——是定目標還是定療程？

慢乙肝患者的抗病毒治療策略是在不斷發展變化的。早期針對NA耐藥，提出了IFNα+NA聯合治療策略解決耐藥問題；隨后PEGIFNα+NA聯合+延長的治療策略的提出，進一步提高了HBeAg和HBsAg清除率；隨著對療效的不斷優化，“HBsAg清除可追求的”概念被提出，并在特殊人群中試行，HBsAg清除率提高到27.7%；如今，開始強調慢性乙型肝炎個體化抗病毒治療策略——定目標不定療程，以NA為基礎，分階段使用IFNα，以安全有效為原則，追求HBsAg清除。

2.PEGIFNα與NA聯合治療+延長療程的優勢

已有多項研究顯示延長基于PEGIFNα治療可提高患者持久病毒學應答率和HBsAg清除率。其中一項聯合治療+延長療程治療HBeAg陰性慢乙肝患者的研究中，48周、96周和120周的HBsAg清除率分別為16%、28%和32%，延長治療可大大提升臨床治愈率。

PEGIFNα與NA聯合治療策略在機制上是互補的。NA可長期抑制HBVDNA，有很強的病毒學抑制作用；PEGIFNα有助于減少NA長期治療耐藥的發生，可加速機體免疫重建，增加HBeAg和HBsAg清除的機會。但PEGIFNα的長期治療會導致CD8+T細胞耗竭從而影響療效，而NA維持治療則可以有效避免cccDNA回補，有效恢復CD8+T細胞的功能，為再次啟動PEGIFNα提供理想的條件。

3.定目標不定療程的治療策略

根據目前優化研究的啟示發現：NA的維持治療是乙肝臨床治愈的基礎，PEGIFNα是HBsAg清除的推動劑。但是固定療程限制了抗病毒治療療效的最大化。那么“如何結合藥物特點探索個體化治療方案？——以藥物為主體還是以患者為主體？定目標還是定療程？”

陳新月教授提出以HBsAg清除為導向的個體化治療策略——定目標不定療程。采用NA長期維持，PEGIFNα分階段使用的方法，逐步降低HBsAg水平，每一階段晉升優勢患者比例，最終提升HBsAg清除率。

定目標不定療程的治療策略可滿足臨床個體化實際需求，使優勢人群療效最大化，最終提升臨床治愈機會。

4.特殊人群中慢乙肝臨床治愈的探索

陳新月教授團隊的多項研究滿足特殊人群的治療需求，甚至達到臨床治愈，包括非活動性HBsAg攜帶者（IHC）、慢性HBV攜帶產婦和NA耐藥患者。

IHC人群可治療，能治愈，高預測

采用基于PEGIFNα的“新策略”治療IHC，HBsAg清除率達44.7%，首次為IHC治療提供有效數據，并提出更好預測指標——12周ALT升高及HBsAg下降>0.31log，預測有80%的患者獲得臨床治愈。

開辟HBV免疫耐受者產后治愈之路，完善母嬰阻斷，填補領域空白

采用基于PEGIFNα的“新策略”，聯合治療96周，HBeAg血清學轉換率達53.3%，HBsAg清除率達26.7%。提出產后免疫耐受可打破，抓住機會，采用有效方案，獲得臨床治愈。

NA耐藥者可獲得可靠停藥終點，徹底解決耐藥問題

NA長期治療，導致復雜耐藥，換用NA幾乎無法獲得HBsAg清除。首次提出PEGIFNα聯合+延長治療能夠提高療效，96周HBVDNA抑制率100%，HBeAg血清學轉換率達47%，HBsAg清除率達18%。徹底解決NA耐藥問題，達到可靠停藥終點。

5.慢乙肝優勢人群的定義

我國慢乙肝治療指南提出：在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求慢乙肝的臨床治愈。那何為追求乙肝臨床治愈的適合人群呢？

研究顯示48周HBsAg定量及下降幅度對HBsAg清除有更好的預測作用，且預測價值比24周更佳（P均<0.05）。

在對治療48周時HBsAg水平對96周HBsAg清除率的預測分析中發現，以HBsAg“區間水平”劃分的分析方法比“節點水平”預測更準確。

因此陳新月教授認為48周末HBsAg低水平（≤100IU/mL）是HBsAg清除的優勢人群。

優勢人群隨著療程延長，HBsAg進行性下降，不斷晉級更有可能實現HBsAg清除。而如何保持優勢患者不斷晉級并最終實現HBsAg清除呢？則正是前面所提到的定目標不定療程的策略。

總結

48周HBsAg低水平（≤100IU/mL）是優勢人群，采用定目標不定療程的治療策略在優勢人群中更可能獲得HBsAg清除。