APASL2021：在研乙肝新藥ALG

降低或清除血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）是實現慢性乙型肝炎功能性治愈的關鍵。此前有研究報道核酸聚合物(NAPs)可通過潛在地影響受感染細胞的蛋白運輸來減少慢性乙型肝炎患者循環中的HBsAg。S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)跟核酸聚合物具有相似的結構，但包含可改善體外作用的獨特化學成份。

來自AligosTherapeutics公司的研究人員在2021年的亞太肝病學會年會上發表了一項旨在評估S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)-ALG-010133在體外環境中的療效和藥代動力學情況，這款藥物的設計初衷是希望能降低慢乙肝患者中的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。

研究人員在HepG2.2.15、PLC/PRF/5、HepG2-GTA、HepG2-GTB、HepG2-NTCP(Gtc和Gtd)和乙型肝炎病毒(Gtd)感染的原代人肝細胞系中觀察了ALG-010133對分泌HBsAg水平的影響。

ALG-010133的藥代動力學評估是通過給小鼠和猴單次皮下注射(SC)或猴靜脈注射(IVINF)2小時后進行。使用LC-HRMS對ALG-010133代謝物進行定性鑒定。

研究結果

—ALG-010133對HepG2.2.15、PLC/PRF/5、PHH和HepG2-NTCP細胞的HBsAg釋放有抑制作用，EC50值分別為3.90nM、23.7nM、5.9nM和3.2nM。

—ALG-010133抑制HepG2細胞中包含A、B、C、D基因型的HBsAg釋放，EC50值分別為7.9nM、9.25nM、0.72nM、3.9nM。

—細胞內HBsAg隨之降低。

小鼠和猴子在單劑量的ALG-010133用藥后觀察到它們的肝臟快速和高水平的攝??；ALG-010133在肝臟中擁有很長的半衰期，提示在人類中或可每周給藥一次即可?？偟膩碚f，該藥物組織中的暴露要較血漿中要高。

在猴子中，與靜脈注射相比，ALG-010133具有持續的血漿暴露和較低的Cmax。在所有研究中，皮下注射（SC）劑量也顯示良好的生物利用度(62-87%）。

在3周的皮下注射用藥后，藥物的肝臟暴露增加呈現劑量相關性。

在小鼠和猴子中觀察到的血漿暴露超過劑量比例的增加；在3周用藥后，兩個物種的血漿中都沒有發現藥物蓄積；兩個物種在每周給藥后，肝臟中達到較高和持續的濃度；觀察到的肝臟濃度超過了預計對人體有效的體外抗病毒EC90值；經過4周的恢復，所有組織中的ALG-010133濃度均顯著下降。

研究采用皮下注射5mg/kg藥物后的混合猴血漿(n=10)進行代謝物鑒定。母體化合物是血漿中含量最豐富的物種；只觀察到微量的5’-核酸外切酶裂解產物(5’n-1和5’n-2)。

在猴子單次皮下注射劑量100mgALG-010133或200mgALG-010133后，尿液中的ALG-010133可在給藥后60-72小時的時間點仍能夠定量檢測到。100mgALG-010133和200mgALG-010133用藥后72小時內尿中回收率分別為4%和9%。

ALG-010133對CYP450同工酶表現出較低的抑制作用，對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的IC50值均大于100μM。在100μM以下未觀察到對BCRP、p-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和OATP1B3有抑制作用。

綜上數據，研究認為該款藥物優異的體外效果和良好的藥代動力學特征，使得ALG-010133能夠進入臨床開發作為一種潛在的慢性乙型肝炎治療方法進行評估。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！