APASL2021：在研乙肝新藥ALG

慢性乙型肝炎病毒感染全球而言均為未滿足的醫療需求，全球約有3億的慢性乙型肝炎病毒感染者，每年估計約有90萬人死于慢性乙型肝炎病毒感染所致的肝硬化和肝細胞肝癌等主要的并發癥。

為了保持持續的病毒抑制并降低肝損傷，多數使用核苷（酸）類似物治療的慢乙肝患者需要終生用藥。目前的這些療法功能性治愈率非常低，導致用藥依從性低，進而出現威脅生命的病毒反彈和耐藥。因此迫切需要有效的有限療程方案，以獲得更高的功能性治愈率，并改善長期臨床結果(即降低肝硬化和肝癌的死亡率和發病率)。

目前認為針對HBV生命周期中的多個步驟進行聯合抗病毒治療，以抑制病毒復制和免疫抑制病毒抗原(如乙型肝炎表面抗原(HBsAg))的產生，或可實現高功能治愈率。

衣殼組裝調節劑(CAMs)是一類經過臨床驗證的抗病毒化合物，它能抑制乙型肝炎病毒(HBV)RNA的包裹，導致循環中的HBVDNA和RNA減少。ALG-000184是ALG-001075的前體藥物，是一種新的II類(正常，空衣殼形成)衣殼組裝調節劑(CAMs)，具有潛在的最好臨床前特征和出色的體內抗病毒效果，在小鼠腺相關病毒-乙型肝炎病毒模型中獲得證實。

在2021亞太肝病學會年會上，研究人員發表了ALG-000184正在進行的phase1a/1b期臨床試驗的初步結果。

ALG-000184研究的第一部分是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，主要在健康志愿者中評估單遞增劑量藥物的安全性和耐受性。次要目標為單劑量ALG-000184給藥后ALG-000184和ALG-001075的血漿藥代動力學；單劑量ALG-000184給藥后食物對ALG-000184和ALG-001075藥代動力學的影響；協變量如種族(亞洲人與非亞洲人)對安全性和PK的影響。

各單遞增劑量隊列信息如下：

8名健康志愿者空腹狀態下隨機接受接受口服單劑量的ALG-000184(n=6)或安慰劑(n=2)，并在最后一劑給藥后隨訪1周；每個隊列至少納入了4名亞裔作為受試對象；一組2名前哨受試者隨機接受ALG-000184或安慰劑(1：1比例)以評估任何急性不良事件(AEs)。其余6名受試者(5名ALG-000184：1名安慰劑)在贊助商和首席調查員(PI)審查了現有的安全數據后，在前哨受試者用藥至少24小時后隨機給藥；第一隊列的劑量預先指定為40mg。后續給藥劑量待定。

隊列2的受試者在至少一周的進食狀態(高脂肪/高卡路里膳食)后，在禁食狀態下接受單劑100mg的ALG-000184，然后在進食狀態下接受第二劑100mg，以評估食物對藥代動力學（PK）譜的影響。

用藥8天后進行安全性評估。

在給藥后第1天至第6天，在預先指定的時間點采集血樣，測定ALG-000184和ALG-001075的濃度；收集在給藥后第1天-第6天給藥后的尿液測定尿液中ALG-001075的排泄量；用高效液相色譜-串聯質譜法測定ALG-000184和ALG-001075的血漿濃度和尿液中ALG-001075濃度。

受試者及用藥信息如下

藥代動力學信息如下

—在所有劑量水平下，血漿ALG-000184(前藥)濃度都很低，表明ALG-000184向活性部分ALG-001075的轉化迅速而有效；

—隨著ALG-000184劑量的增加，暴露于ALG-001075的劑量呈線性增加，無論是否食用高脂肪、高卡路里的膳食，這一點都是相似的；

—半衰期為6.9-8.0小時，支持qd劑量，Tmax為1-3.5小時；

—當按體重分層時，亞洲人和非亞洲人的PK參數沒有臨床意義上的差異；

—在給藥后120小時內，大約6.3-10.4%給藥劑量的ALG-000184以未改變的ALG-001075的形式從尿中排出；

—100mg及以上的劑量可導致慢性乙型肝炎患者暴露于血漿ALG-001075，從而產生抗病毒活性。

安全性信息如下

在高達500mg的單劑量給藥后：

—沒有發現重度的不良反應或劑量限制性毒性；

—所有治療相關不良事件均為輕度，臨床上均不太顯著；

—所有治療相關實驗室異常均為1級，除了隊列1中有1名有與運動相關的3級肌酸激酶升高；

—沒有臨床上有意義的體格檢查、生命體征或心電圖異常；

—與非亞洲受試者相比，亞洲受試者ALG-000184的安全性沒有臨床相關差異。

綜上數據，研究認為，在健康志愿者中，高達500mg的ALG-000184單劑量給藥是安全且耐受性良好的，且沒有食物影響；ALG-001075表現出理想的線性藥代動力學關系，這支持每日一次空腹或進食后口服用藥；ALG-000184/ALG-001075在亞裔和非亞裔健康志愿者中的安全性或藥代動力學沒有顯著差異；這些發現支持繼續在健康志愿者中進行多遞增劑量以及在慢乙肝患者中進行多劑量ALG-000184的評估。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！