聚乙二醇干擾素α治療可顯著提高慢乙肝患者NK細胞的頻率和功能

編者按：HBV病毒可通過削弱免疫細胞的活性和功能來逃避免疫系統的清除。通過誘導機體免疫調節對安全清除受HBV感染肝細胞是至關重要的。聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）有抑制病毒復制和激活免疫應答的雙重能力，有研究顯示PEGIFNα能大幅提高NA經治患者的臨床治愈率可能得益于CD56brightNK細胞的活性增加（相關鏈接）。

近日首都醫科大學附屬北京地壇醫院謝堯教授研究團隊在BioMedResearchInternational上發表的最新研究結果再次證明：相比核苷治療，PEGIFNα治療可顯著提高慢乙肝患者NK細胞的頻率和功能，且基線和12周的NKp46brightNK細胞頻率與治療48周時HBsAg下降顯著相關。

研究背景

NK細胞是先天免疫的重要組成部分，不僅在清除病毒方面起著非常重要的作用，而且在免疫防御中也起著關鍵作用。NK細胞由CD56bright和CD56dim兩個典型的亞群組成。CD56dimNK細胞占NK細胞群體的大多數，是成熟的NK細胞。而CD56brightNK細胞占少數，處于成熟的早期階段，CD56brightNK細胞通過分泌IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-10等免疫調節細胞因子來激活適應性免疫系統。NK細胞表面的激活受體NKp46是啟動NK細胞殺傷活性的關鍵受體。激活的NK細胞通過釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒殺死靶細胞。

研究方法

該研究是一項單中心、非隨機、平行、前瞻性隊列研究。計劃從2014年10月至2017年10月連續納入約90例HBeAg陽性的慢乙肝患者，主要納入標準為：HBsAg和HBeAg陽性6個月以上，HBVDNA和ALT異常持續3個月以上，或ALT正常時肝活檢顯示>S2或G2。分為PEGIFNα組和ETV組，每組40-45例患者，均為初治患者。分析接受PEGIFNα和ETV治療的慢乙肝患者在第12周和第24周時的NK細胞變化。檢測NK、CD56bright、CD56dim、IFNAR2+、NKp46+、NKp46bright、NKp46dim細胞的頻率及NK細胞表面受體NKp46和IFNAR2的平均熒光強度（MFI）。

經PEGIFNα治療的慢乙肝患者進一步分為兩組進行亞組分析，即HBsAg水平下降在60%以上定義為HBsAg應答，低于60%定義為HBsAg無應答。

基線特征

納入89例患者，其中男性59例，中位年齡31歲（20-53歲）。49例患者接受PEGIFNα治療，40例接受ETV治療，所有患者都完成了48周的治療?；€時，兩組患者血清HBVDNA、HBsAg、HBeAg和ALT水平均無顯著差異。

研究結果

01 與ETV治療相比，接受PEGIFNα治療的慢乙肝患者NK細胞頻率和功能顯著增加

在PEGIFNα治療的患者中，治療12周和24周的CD56brightNK細胞頻率明顯增加，CD56dimNK細胞頻率明顯降低。此外，受體NKp46和IFNAR2表達增強。在ETV治療的患者中，雖然治療12周和24周的NK細胞頻率明顯增加，但CD56bright和CD56dimNK細胞頻率和IFNAR2表達水平在基線和治療后沒有差異。

PEGIFNα組和ETV組在治療前和治療12周、24周后NK細胞及其亞群的頻率和功能的變化趨勢

（?P<0.05;??P<0.01;???P<0.001;ns:無差異）

02 基線和12周的NKp46brightNK細胞頻率與PEGIFNα治療48周時HBsAg下降顯著相關

基線和12周時的NKp46brightNK細胞頻率與PEGIFNα治療48周時HBsAg水平的下降有顯著的相關性。

NKp46brightNK細胞頻率與HBsAg水平下降的相關性

03 PEGIFNα治療下HBsAg應答者的NK細胞頻率和功能顯著增加

在亞組分析中，PEGIFNα治療下HBsAg應答者的CD56brightNK細胞頻率和IFNAR2表達較基線顯著升高，而在PEGIFNα治療無應答者和ETV治療應答者中無變化。

HBsAg應答組與無應答組在PEGIFNα治療前及治療12周、24周后NK細胞及其亞群的頻率和功能變化趨勢

（?P<0.05;??P<0.01;???P<0.001;ns:無差異）

04 PEGIFNα治療的HBsAg下降比ETV組更明顯

采用卡方檢驗，以ΔHBsAg(log10)≥1或HBVDNA陰性，對PEGIFNα或ETV治療的應答患者數進行評估，結果顯示PEGIFNα組HBsAg的下降比ETV組更明顯。在對HBVDNA的抑制方面，兩組無統計學差異。

肝霖君有話說

慢乙肝患者采用核苷抗病毒治療，HBVDNA載量的下降可能不足以恢復免疫活性。干擾素α治療可通過增加NK細胞數量和促進NK細胞功能恢復來增強免疫控制。PEGIFNα治療側重于免疫調節，這對HBsAg的下降更為有利。該研究中基線和12周的NKp46brightNK細胞頻率與PEGIFNα治療48周時HBsAg下降顯著相關，這或許可以成為一個很好的療效預測標志。對于慢乙肝患者來說，積極采用合理的抗病毒治療方案可以顯著提升HBsAg清除率，將肝癌發生風險最低化。

參考文獻：

CaoW,LiM,ZhangL,etal.TheCharacteristicsofNaturalKillerCellsinChronicHepatitisBPatientsWhoReceivedPEGylated-InterferonversusEntecavirTherapy[J].BiomedResInt,2021,2021:2178143.