【期刊導讀】核苷經治HBeAg陽性慢乙肝孕婦產后肝炎發作可能是追求臨床治愈的契機

編者按：近年來，依據我國慢乙肝防治指南的建議，越來越多的慢乙肝孕婦選擇在孕期24-28周和產后進行抗病毒治療，有研究表明部分地區超過80%的乙肝孕婦愿意在孕期接受抗病毒治療（相關鏈接）。通過抗病毒治療可極大降低孕婦分娩時的HBV病毒載量，從而降低乙肝母嬰傳播風險，目前對于乙肝孕婦抗病毒治療的研究證據也逐漸增多（相關鏈接）。

首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳新月教授團隊的一項新研究表明，接受核苷（NA）干預治療的慢乙肝孕婦產后肝炎發作的臨床特征表現為ALT水平顯著升高，HBVDNA、HBsAg和HBeAg水平顯著下降。結合免疫學特征，肝炎發作患者的CD8^+T細胞及其記憶T細胞（TEM）亞群和效應T細胞（TEMRA）亞群激活增強，穿孔素和顆粒酶B表達水平升高，可能在破壞免疫耐受和導致肝炎發作中發揮重要作用，該研究為慢乙肝孕婦產后開展抗病毒治療提供理論依據。

研究方法

該回顧性研究納入首都醫科大學附屬北京佑安醫院2017年7月-2018年7月的慢乙肝孕婦（孕期8周以下）及備孕患者，并同意在妊娠晚期進行NA治療，以防止母嬰傳播。納入標準如下：（1）年齡18-40歲（2）HBsAg陽性>6個月（3）HBeAg陽性（4）HBVDNA水平≥2×10^6IU/mL（5）孕前1年內至少2次ALT正常（6）無抗病毒治療史。

對上述患者在基線（妊娠中期，未進行抗病毒治療）、產前（妊娠第35-38周）和產后（分娩后6-12周）分別進行隨訪。產后肝炎發作定義為產后6-12周隨訪ALT≥2ULN（ULN40U/L），1周內復測ALT≥2ULN。

患者特征

最終納入患者25例，平均年齡為28.2±4.3歲，于妊娠中晚期即第24-28周開始服用替諾福韋酯（TDF），產后3±2周后停藥。根據患者產后12周內ALT水平變化將其分為產后肝炎發作組（組1，n=15）和產后無肝炎發作組（組2，n=10）。兩組患者在年齡、基線ALT水平和HBVDNA水平無明顯差異。

患者基線特征

研究結果

01 產后肝炎發作伴隨ALT水平顯著升高，HBsAg和HBeAg水平顯著下降

研究發現，產后肝炎發作組相較于無肝炎發作組ALT水平發生了顯著上升（p<0.0001）。兩組患者產后的HBVDNA水平相較于基線均發生明顯下降，降幅為3log10IU/mL（p<0.0001）。產后肝炎發作組HBsAg、HBeAg水平較基線降低，且HBeAg水平下降顯著（p=0.004），產后無肝炎發作組均未見明顯下降?？傮w而言，產后肝炎發作組患者ALT水平顯著升高，HBVDNA、HBsAg和HBeAg水平均顯著降低。

肝炎發作組和無肝炎發作組的臨床特征

02 產后肝炎發作組CD8^+T細胞及其TEM亞群和TEMRA亞群的激活增強

研究比較了兩組患者CD8^+T細胞及其亞群的激活情況，分析肝炎發作是否與免疫功能改變相關。結果發現，產后肝炎發作組CD8^+T細胞在孕婦分娩后呈增加趨勢，提示產后活化增強。進一步分析細胞亞群發現產后肝炎發作組CD8^+T細胞表型亞群TEM（CD45RA-CCR7-）和TEMRA（CD45RA+CCR7-）的激活較產前增強，尤其是產后TEMRA亞群激活顯著增強（p=0.005）。同時，產后肝炎發作組CD8^+T細胞及其TEM亞群和TEMRA亞群的活化倍數明顯高于無肝炎發作組（p=0.05,p=0.01,p<0.0001），表明慢乙肝孕婦產后肝炎發作可能與免疫功能改變有關。

產前和產后患者的CD8^+T細胞及其表型亞群表達變化

（A）CD8+T細胞（B）TEM亞群（C）TEMRA亞群

（D）產后CD8+T細胞及其表型亞群活化倍數

03 產后肝炎發作組CD8^+T細胞表達穿孔素與顆粒酶B水平升高

進一步探究CD8^+T細胞的殺傷功能和分泌細胞因子對肝炎發作的影響。比較了兩組患者產前和產后的CD107a、穿孔素、顆粒酶B表達水平，結果表明產后肝炎發作組穿孔素、顆粒酶B表達水平升高，其中顆粒酶B的水平升高具有顯著性（p=0.008），CD107a的表達變化不明顯。然而，產后無肝炎發作組的CD107a、穿孔素和顆粒酶B表達均未見明顯變化。通過測定兩組孕婦產前和產后細胞因子IFN-γ和IL-2的變化水平，發現無明顯差異。

因此，產后肝炎發作組患者的穿孔素與顆粒酶B表達增加可引起CD8^+T細胞的殺傷功能增強，在破壞機體免疫耐受和誘發肝炎發作中可能起重要作用。

產前和產后患者的CD107a、顆粒酶B和穿孔素表達變化

肝霖君有話說

關于慢乙肝的免疫機制，一般認為CD8^+T細胞免疫應答在清除乙肝病毒中起關鍵作用，但長期病毒感染過程中由于CD8^+T細胞功能耗竭可導致免疫耐受。本研究證明了NA經治慢乙肝孕婦產后肝炎發作呈現ALT升高、CD8^+T細胞殺傷功能增強、TEM和TEMRA亞群細胞激活增加的特征，其中TEM和TEMRA是重要的CD8^+T細胞亞群，是早期消除病毒感染的關鍵細胞類型。

由此可見，慢乙肝孕婦產后肝炎發作早期機體處于免疫激活狀態，此時若給予抗病毒治療，可能有利于病情控制，改善患者的遠期結局。目前，已有研究表明NA經治的慢乙肝孕婦產后經聚乙二醇干擾素α和TDF聯合治療可獲得超過40%的臨床治愈率（相關鏈接）。因此，對于慢乙肝孕婦產后肝炎發作可盡早干預，可能是追求臨床治愈的好時機，當然相關的證據也需要進一步的探索和累積。

目前，慢性HBV感染女性產后臨床治愈“煥生項目”（相關鏈接）和“陽光工程”都正在開展探索性研究，旨在為這一類特殊人群提供臨床治愈的契機。

參考文獻：

SongAX,LiuYS,ChenXY,etal.ClinicalFeaturesandTCellImmuneCharacteristicsofPostpartumHepatitisFlareinPregnantWomenWithHBeAg-PositiveChronicHBVInfection[J].FrontImmunol,2022,13:881321.

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