【新藥進展】乙肝新藥GSK3228836研究進展總結

編者按：GSK3228836（GSK836，Bepirovirsen）是由GSKBiologicals和IonisPharmaceuticals共同研發的用于治療慢性乙型肝炎的反義寡核苷酸藥物，目前處于臨床II期階段。最近在ClinicalPharmacologyinDrugDevelopment上發表了臨床前及I期研究結果，顯示健康受試者給予單劑和多劑GSK836后具有可接受的安全性和良好的PK特性。2021年10月在NatureMedicine上發表的IIb期研究表明GSK836能快速有效降低初治和經治慢乙肝患者的HBsAg水平；今年EASL2022大會上披露的IIb期研究B-clear中期結果再次證實了GSK836對初治和經治慢乙肝患者HBsAg的有效作用，但兩項II期研究也均顯示GSK836停藥或減量后HBsAg會出現回升，GSK836的持久療效有待進一步研究。

研究一 GSK836在HBV轉基因小鼠和健康受試者中的臨床前及I期研究結果

研究方法

01 臨床前研究

在穩定表達HBV的HepG2.2.15細胞中給予16-250nM的GSK836，給藥后96小時分離并測量HBVRNA、HBVDNA和相關病毒蛋白水平。7-12周齡的雄性HBV轉基因小鼠皮下注射22mg/kg/wk、50mg/kg/wk的GSK836或生理鹽水，連續給藥4周，最后一次給藥后3天處死小鼠，測量肝組織中HBVRNA和HBVDNA水平以及血清中HBsAg和HBeAg水平。

02 I期研究

單中心、隨機雙盲、安慰劑對照I期研究共納入28例健康受試者，其中16例參與單劑量研究，以3：3：3：3：4的比例分別皮下注射75mg（隊列A）、150mg（隊列B）、300mg（隊列C）、450mg（隊列D）GSK836或安慰劑治療，隨訪30天；12例受試者參與多劑量研究，以3：3：3：3的比例在第1、4、8、11、15和22天分別皮下注射150mg（cohortM1）、300mg（cohortM2）、450mg（cohortM3）GSK836或安慰劑共6劑，治療結束后隨訪13周。評估單劑量和多劑量給藥后的安全性、耐受性和藥代動力學。

研究結果

01 臨床前研究

GSK836以劑量依賴性方式降低了HepG2.2.15細胞培養物中總HBVRNA、HBVDNA以及HBsAg、HBeAg水平，其降低HBVRNA的半數有效濃度為31nM。HBV轉基因小鼠接受50mg/kg/wkGSK836后，肝臟HBVRNA和HBVDNA分別減少了90%和99%；血清HBsAg和HBeAg水平呈劑量依賴性降低并在4周測試期間維持較低水平，其中血清HBsAg最大降幅達99%（2log）。臨床前轉基因小鼠模型顯示，減少90%的HBsAg水平的有效劑量約為20mg/kg，相當于人血漿PK暴露劑量280mg（4mg/kg），以上數據將支持臨床劑量的選擇。

HBV轉基因小鼠接受生理鹽水或GSK836（Bepirovirsen）治療4周后HBsAg水平呈劑量依賴性降低

02 I期研究

單劑量及多劑量下所有劑量水平的GSK836均被迅速吸收并分布到外周組織，Tmax為3-8小時，Cmax和AUC隨劑量的增加而增加。多劑量組中第一次和第六次給藥后血漿暴露量、濃度-時間曲線相似，表明重復給藥后不存在藥物蓄積（第22天達穩態）。GSK836在體內消除緩慢，平均終末血漿半衰期為22.4-24.2天。在給藥后的最初24小時內，原形藥物的腎消除<2%給藥劑量，與單劑量相比，多劑量給藥后觀察到更高的尿排泄，表明存在累積尿排泄。

健康受試者中GSK836的血漿PK參數（單劑量和多劑量隊列）

所有隊列中共報告了197例治療中出現的AE，單劑量和多劑量隊列相似，所有AE中99%為輕度，65%為局部注射部位反應，如注射部位疼痛、壓痛、紅斑、瘙癢或腫脹等。單劑量隊列中5例受試者（5/12）和多劑量隊列中6例受試者（6/9）出現C-反應蛋白（CRP）水平無癥狀升高至>10mg/L的不良事件。所有受試者中有5例（5/21）出現ALT升高至正常值上限，但均無臨床癥狀并在隨訪期間恢復至基線水平。

研究結論

健康受試者以單劑和多劑形式給予GSK836后顯示出可接受的安全性和良好的PK特性，支持進一步在慢乙肝受試者中評估每周劑量高達450mgGSK836的療效。

研究二 GSK836在慢乙肝患者中的II期隨機對照研究結果

研究方法

隨機雙盲、安慰劑對照的II期研究（NCT02981602）從香港和韓國的七個研究中心納入31例血清HBsAg≥50IU/mL的慢乙肝患者，其中24例初治患者隨機分配至GSK836150mg（n =6）、300mg（n =12）或安慰劑組（n =6），7例NA經治患者隨機分配至GSK836300mg（n =5）或安慰劑組（n =2），所有劑量組患者分別于第1、4、8、11、15、22天皮下注射給藥共6劑，治療完成后隨訪26周，初治患者在隨訪期間接受NA治療，經治患者在整個研究期間接受NA治療。評估GSK836治療后的安全性和療效。

研究結果

TEAEs大多為輕度或中度，最常見的TEAE為注射部位反應。初治患者中，GSK836和安慰劑組分別有61.1%（11例）和50.0%（3例）經歷了一次或多次TEAE；NA經治患者中，GSK836和安慰劑組分別有60.0%（3例）和50.0%（1例）經歷了一次或多次TEAE。慢乙肝患者在首劑GSK836后觀察到CRP升高，第4天達峰值，第8天基本恢復。GSK836治療組有8例初治患者和3例NA經治患者出現短暫的、可自行緩解的ALT急性升高（≥2×ULN）。

初治患者中，第29天300mg組、150mg組HBsAg相比基線平均下降1.56log10 IU/mL和0.50log10 IU/mL，300mg組中有50%（6例）獲得HBsAg下降≥1.0log10 IU/mL，其中3例下降≥3.0log10 IU/mL，2例獲得HBsAg清除。1例HBsAg清除患者第85天可檢出HBsAg水平為0.14IU/mL；另1例HBsAg清除患者第140天可檢出HBsAg水平為0.14IU/mL。第29天300mg組、150mg組HBVDNA相比基線平均下降1.66log10 IU/mL和0.38log10 IU/mL，300mg組中6例HBsAg下降≥1.0log10 IU/mL的患者其HBVDNA下降>0.5log10 IU/mL，3例HBsAg下降≥3.0log10 IU/mL的患者其HBVDNA下降>3log10 IU/mL，其中1例實現HBVDNA陰轉。

NA經治患者中，第29天300mg組HBsAg相比基線平均下降1.99log10 IU/mL，4例完成300mg治療的患者中有3例HBsAg下降≥3.0log10 IU/mL，其中2例獲得HBsAg清除（1例在第29天，1例在第36天）。1例HBsAg清除患者第85天可檢出HBsAg水平為0.14IU/mL，另1例HBsAg清除患者第211天可檢出HBsAg水平為0.12IU/mL。

HBeAg陽性和陰性患者的HBsAg、HBVDNA水平均有下降，但HBeAg陰性相比陽性患者在基線的HBsAg和HBVDNA水平更低，治療后下降幅度也更大。

慢乙肝患者基線和第29天的HBsAg和HBVDNA水平

血清HBsAg和HBVDNA的變化

研究結論

GSK836可誘導初治和NA經治慢乙肝患者HBsAg的快速下降，結合良好的安全性，值得進一步在更大的慢乙肝患者群體中研究該產品的更優劑量、療程和持續療效。

研究三 GSK836治療核苷經治和初治慢乙肝患者的IIb期中期研究結果

研究方法

多中心、隨機、部分雙盲（研究者非盲）、平行隊列IIb期研究（B-Clear，NCT04449029）納入227例NA經治和230例初治慢乙肝患者，經治和初治患者均以3：3：3：1的比例隨機分配至隊列1-4，接受不同劑量和療程的GSK836或安慰劑治療，具體分組和給藥方案如下，在24周評估達到HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ的患者比例及安全性。

研究結果

核苷經治患者中，隊列1-4分別有28%、17%、9%和14%的患者實現HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ；3%的患者報告了嚴重的AEs（SAEs），而與治療相關的SAEs發生率<1%，各治療組間AEs無臨床意義差異。

核苷經治患者不同時間點HBsAg<LLOQ、≥LLOQ-<100IU/mL、≥100IU/mL的患者百分比

初治患者中，隊列1-4分別有29%、13%、7%和0%的患者實現HBsAg<LLOQ且HBVDNA<LLOQ；4%的患者報告了嚴重的AEs（SAEs），1%的患者報告了治療相關的SAEs，各治療組間AEs無臨床意義差異。

初治患者不同時間點HBsAg<LLOQ、≥LLOQ-<100IU/mL、≥100IU/mL的患者百分比

研究結論

300mgGSK836持續給藥24周可使28%的核苷經治患者和29%的初治患者實現HBsAg清除和HBVDNA陰轉，但從2-3組結果可發現，GSK836減量或停藥，HBsAg清除的患者會逐步發生HBsAg復陽，目前也正在評估這種應答的持久性。

有關GSK836的其他聯合研究進展

肝霖君有話說

本文兩項IIb期研究均顯示GSK836能快速并顯著降低HBsAg水平并使相當比例的患者實現HBsAg清除，基于此，網絡上一片GSK836可以治愈乙肝，乙肝特效藥出現的激進聲音出現。肝霖君不得不進行科學且冷靜的分析，從GSK836減量治療或停藥隨訪期間可觀察到HBsAg復陽，持久性有待考察。GSK負責藥物開發的副總裁Corsico博士也指出：能否取得最終的功能性治愈，還需要評估該療法的效果是否持久。

隨著慢乙肝臨床治愈的快速發展和深入探索，臨床治愈的持久性也越來越受關注。多項研究證實，基于（PEG）IFNα治療獲得HBsAg清除后持久性良好，鞏固治療時間、治療結束時HBsAb水平、HBcAb水平等與HBsAg清除持久性相關（相關鏈接）。目前GSK836聯合PEGIFNα和NA的IIb期研究正在進行當中，這是一項覆蓋11個國家的全球多中心、隨機、開放標簽研究，已完成招募工作；此外，GSK836聯合治療性疫苗GSK3528869A或GSK4388067A的II期研究正在招募中，GSK836聯合PAPD5/7抑制劑GSK3965193的I/II期研究也在招募中，以期進一步提高臨床治愈率。

參考文獻

[1] HanK,TheodoreD,McMullenG,et al.PreclinicalandPhase1AssessmentofAntisenseOligonucleotideBepirovirseninHepatitisBVirus-TransgenicMiceandHealthyHumanVolunteers:SupportforClinicalDoseSelectionandEvaluationofSafety,Tolerability,andPharmacokineticsofSingleandMultipleDoses. ClinPharmacolDrugDev.2022Aug16.Epubaheadofprint.

[2]YuenMF,HeoJ,JangJW,etal.Safety,tolerabilityandantiviralactivityoftheantisenseoligonucleotidebepirovirseninpatientswithchronichepatitisB:aphase2randomizedcontrolledtrial.NatMed.2021Oct;27(10):1725-1734.

[3] LimSG,PojogaC, JanssenH,etal.Efficacyandsafetyofbepirovirseninpatientswithchronic hepatitisBvirusinfectionnotonstablenucleos(t)ideanalogue therapy:interimresultsfromtherandomisedphase2bB-Clear study.EASL2022.Abstract(SAT452).

[4] YuenMF,PlesniakR,LimSG,etal.Efficacyandsafetyofbepirovirseninpatientswithchronic hepatitisBvirusinfectiononstablenucleos(t)ideanalogue therapy:interimresultsfromtherandomisedphase2bB-Clear study.EASL2022.Abstract(SAT453).

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