耿嘉蔚教授：啟航項目——免疫耐受及“高e陰”慢乙肝人群的治療探索

編者按：由中國肝炎防治基金會、西安醫學會肝病學分會主辦，西安交通大學第二附屬醫院承辦的第八屆“絲路肝病論壇”暨2022西安醫學會肝病學分會學術年會于2022年12月2日 - 3日在西安召開，會議內容充實豐富。

云南省第一人民醫院感染性疾病及肝病科耿嘉蔚教授在會上做了關于“啟航項目”研究進展的中期報告，肝霖君與您一起分享精彩內容。

一、“啟航項目”背景介紹

臨床治愈已成為慢乙肝治療領域大家共同追求的目標。但是對于免疫耐受期的患者，遠期終末期肝病事件發生風險高，單純核苷（NA）治療的療效不佳，對于這部分患者，如何提高臨床療效，是否可以爭取臨床治愈值得進一步探索。此外，在臨床中還存在相當比例的HBeAg陰性，qHBsAg > 3000 IU/mL，ALT正常（簡稱“高e陰”）的不確定期慢乙肝患者，對于這部分患者，如何幫助其從臨床治愈的“非優勢人群”轉換為“優勢人群”也值得進一步研究。針對這兩個問題，開展了“啟航項目”。

二、“啟航項目”研究設計

“啟航項目”是一項多中心、開放、前瞻性隊列研究，納入初治或入組前6個月內未接受過抗病毒治療的18 - 60周歲的慢乙肝患者。免疫耐受期患者符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中關于免疫耐受期的臨床診斷標準；“高e陰”定義為HBsAg陽性> 6個月，HBeAg陰性，qHBsAg > 3000 IU/mL，ALT正常。

將免疫耐受期和“高e陰”患者按照2: 2: 1比例分為聚乙二醇干擾素α-2b治療組（PEG IFNα-2b組）、NA組和隨訪組。PEG IFNα-2b組、NA組和隨訪組中期實際入組人數分別為：免疫耐受期患者93例、121例和53例；“高e陰”患者97例、130例和42例。

用藥方案：PEG IFNα-2b組的患者初始接受PEG IFNα-2b治療12周，若qHBsAg下降< 0.1 log10 IU/mL，則停止PEG IFNα-2b的治療，接受TDF 300 mg/d治療36周，每3個月隨訪1次；若qHBsAg下降≥ 0.1 log10 IU/mL，則接受PEG IFNα-2b聯合TDF治療36周。NA組接受TDF治療。隨訪組每3個月隨訪1次。所有患者治療結束后均繼續隨訪。第一階段研究共48周。

主要研究終點：（1）免疫耐受期：48周時HBeAg陰轉率或qHBsAg < 3000 IU/mL的患者比例；（2）“高e陰”不確定期：48周時qHBsAg < 1500 IU/mL的患者比例。

三、研究結果

1、免疫耐受期患者：PEG IFNα-2b治療使近25%的患者實現qHBsAg < 3000 IU/mL，12周內ALT升高> 2 × ULN是判斷療效的獨立預測因素

免疫耐受期患者中，三組患者的性別、BMI、乙肝家族史、肝癌/肝硬化家族史、ALT、HBV DNA、qHBsAg水平及肝臟彈性指數均相似（P 均> 0.05），但三組患者的年齡存在顯著差異（P = 0.001）。三組HBsAg中位值均高于45000 IU/mL，HBV DNA中位值均超過2 × 10^8IU/mL。

PEG IFNα-2b組有24.73%（23例）的患者實現qHBsAg < 3000 IU/mL，3.23%（3例）實現HBeAg血清學轉換，1例實現臨床治愈。NA組有22例在隨訪中ALT升高轉為活動期，有2.48%（3例）實現qHBsAg < 3000 IU/mL，0.83%（1例）實現HBeAg血清學轉換。隨訪組有4例在隨訪中ALT升高轉為活動期，暫無患者實現qHBsAg < 3000 IU/mL或HBeAg血清學轉換。

PEG IFNα-2b組共有77例完成了前12周隨訪，其中65例qHBsAg較基線下降≥ 0.1 log10 IU/mL。qHBsAg較基線下降≥ 0.1 log10 IU/mL患者的12周ALT升高水平及12周HBV DNA下降幅度均較高，其中12周內ALT升高超過2 × ULN是判斷療效的獨立預測因素。

治療12周時，PEG IFNα-2b組和NA組中HBV DNA較基線下降 ≥ 2 log10 IU/mL的患者比例分別為66.23%和80.17%（P = 0.028）。治療24周時，PEG IFNα-2b組和NA組中HBV DNA < 100 IU/mL的患者比例分別為38.1%和44.7%（P = 0.584），提示PEG IFNα-2b聯合NA治療可以很好控制免疫耐受期患者的病毒載量，降低傳染性。

2、“高e陰”人群：PEG IFNα-2b治療使超過40%的患者實現qHBsAg < 1500 IU/mL，12周內ALT升高> 2 × ULN是判斷療效的獨立預測因素

“高e陰”患者中，三組患者的性別、種族、乙肝家族史、肝癌/肝硬化家族史、ALT、HBV DNA及qHBsAg水平均相似（P 均> 0.05），但三組患者的年齡及肝臟彈性指數存在顯著差異（P 均< 0.001）。三組HBsAg中位值均高于6000 IU/mL。

PEG IFNα-2b組有42.11%（32例）的患者實現qHBsAg < 1500 IU/mL，2例實現臨床治愈。NA組有5例患者在隨訪中ALT升高轉為活動期，暫無患者qHBsAg < 1500 IU/mL。隨訪組有1例在隨訪中ALT升高轉為活動期，暫無患者qHBsAg < 1500 IU/mL。

PEG IFNα-2b組共有75例完成了前12周隨訪，其中66例qHBsAg較基線下降 ≥ 0.1 log10 IU/mL。qHBsAg較基線下降≥ 0.1 log10 IU/mL患者的12周ALT升高水平及12周HBV DNA下降幅度均較高，其中12周內ALT升高超過2 × ULN是判斷療效的獨立預測因素。

四、總結

免疫耐受期和“高e陰”患者終末期肝病事件發生風險高，2022年《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》已建議對這兩類人群進行抗病毒治療，但免疫耐受期用NA藥物治療效果不理想；有關“高e陰”不確定期患者的治療報道較少，臨床需要更多的研究來對這兩類人群的治療進行探討。

“啟航項目”針對這兩類人群開展相關研究，中期結果表明相比于NA組和隨訪組，給予PEG IFNα-2b治療12周激活免疫后序貫NA的方案更能幫助這兩類人群提高治療效果，也期待隨著更多患者入組并完成48周隨訪，能有更好的數據進行分享。