【會議擷萃】Prof. Robert Gish：治愈型乙肝新藥研究進展

編者按：2023年1月6日 - 8日，由中華醫學會、中華醫學會肝病學分會主辦，廈門市醫學會承辦的中華醫學會肝病學分會成立30周年大會暨2022年中華醫學會肝病學分會學術年會在廈門隆重召開。

1月8日上午，美國乙型肝炎基金會醫療主任Robert G Gish教授進行了有關“治愈型乙肝新藥研究進展（Update on HBV Cure Program: New Treatments In Development）”的專題報告。肝霖君與您分享精彩內容。

一、慢乙肝治療現狀

目前批準的治療乙型肝炎的藥物包括干擾素和核苷兩大類。

慢乙肝的治療目標分為病毒學抑制、部分治愈（停藥后持續病毒學控制）、功能性治愈（臨床治愈：HBsAg清除伴或不伴HBsAg血清學轉換）、完全治愈（cccDNA清除但整合HBV DNA持續存在）以及根除性治愈（清除所有病毒顆粒），當前完全治愈和根除性治愈還未能實現。

現有療法實現廣泛人群臨床治愈的概率還不夠高。ETV治療5年的HBsAg累積清除率為3.5%，6.6年為5.2%。TDF隨訪7年在HBeAg陽性患者的HBsAg清除率為11.8%，在HBeAg陰性患者的HBsAg清除率為1.3%。PEG IFNα治療初治HBeAg陽性和HBeAg陰性慢乙肝患者的臨床治愈率還不足10%。

慢乙肝患者需要長期治療。但我們從未描述成終身治療，30多種在研新藥和10個以上的抗病毒靶點可能給患者帶來新的希望。

二、治愈型乙肝新藥研究現狀

提升臨床治愈的新型藥物包括直接抗病毒藥物和增強免疫應答藥物兩大類。

01直接抗病毒藥物

基于RNA干擾的藥物包括siRNA和ASO，兩者能破壞或干擾HBV pgRNA或mRNA，從而抑制病毒的復制、組裝以及病毒蛋白、亞病毒顆粒的產生，并間接促進免疫系統重建。

siRNA的代表性藥物包括RG 6346、VIR 2218、AB 729、JNJ 3989等，2 - 12劑的siRNA治療可使HBsAg水平平均下降1.5 - 2 log10 IU/mL，12劑200 mg的JNJ 3989治療結束時HBsAg降幅高達2.6 log10 IU/mL，但治療期間未觀察到患者實現臨床治愈。

ASO的代表性藥物包括Bepirovirsen等。Bepirovirsen 300 mg每周一次治療24周可分別使28%和29%的核苷經治和初治患者實現HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ，可分別使28%和32%的核苷經治和初治患者實現HBsAg < LLOQ。但從其減量、停藥的數據來看，HBsAg清除率會有明顯的降低，持久性不佳。

核心蛋白變構調節劑（CpAM）分為兩類，I類CpAM可引起異常的衣殼結構，如GLS4、RO7049389等；II類CpAM可誘導產生未包裹pgRNA/rcDNA的空衣殼，如ALG-000184、EDP-514、ABI-H0731等。

10 mg、50 mg、100 mg的ALG-000184治療4周可使HBeAg陰性患者的HBV DNA分別降低3.7、3.8、3.2 log10 IU/mL，HBV RNA分別降低1.2、1.9、1.6 log10 copies/mL；100 mg的ALG-000184治療4周可使HBeAg陽性患者的HBV DNA降低4.2 log10 IU/mL，HBV RNA降低3.1 log10 copies/mL。

隨著對更多有潛力CpAMs的開發，新一代CpAMs對病毒的抑制能力也逐漸增強。NVR3-778 2000 mg可使HBV DNA降低1.4 log10 IU/mL，ABI-H0731 300 mg可使HBV DNA降低2.7 log10 IU/mL，ALG-000184 50 mg可使HBV DNA降低3.8 log10 IU/mL。

RO7049389 + NA在經治和初治患者中均未誘導明顯的HBsAg降低；但RO7049389 + PEG IFNα + NA可使初治患者HBsAg平均下降1.39 log10 IU/mL，其中HBeAg陽性患者的下降幅度更大，可達1.64 log10 IU/mL；基線HBsAg ≥ 4 log10 IU/mL的患者相比基線HBsAg < 4 log10 IU/mL的患者HBsAg下降幅度更大，分別為1.72 和0.95 log10 IU/mL。

02免疫調節劑

單克隆抗體VIR-3434是具有多種潛在作用機制的Fc工程抗人HBsAg抗體，可以抑制病毒進入、呈遞并刺激T細胞、清除HBsAg并遞送給樹突狀細胞。注射1劑VIR-3434即可使HBsAg降低2 log10 IU/mL以上。

其他新型免疫制劑包括先天免疫刺激劑如TLR激動劑、免疫抑制通路阻斷劑如PD-1/PD-L1抑制劑以及誘導B細胞產生病毒中和抗體的制劑如治療性疫苗等。

TLR-8激動劑Selgantolimod聯合TAF治療24周的安全性良好；無患者達HBsAg下降> 1 log10 IU/mL主要療效終點；第48周，Selgantolimod治療組有4例患者（7.4%）出現HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/ml，安慰劑組無；Selgantolimod治療患者在24周隨訪期間HBsAg維持在低水平或繼續下降。

PD-L1抑制劑ASC22 1.0 mg/kg sc q2w + NA治療24周，其中3例基線HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者（3/7）獲得持續的HBsAg清除。

治療性疫苗VBI-2601聯合低劑量IFNα安全性良好，在4劑VBI-2601治療后未觀察到HBsAg的降低或僅有極少的降低（< 0.2 log）。

治療性疫苗VTP-300單藥治療使4例患者的HBsAg降低> 0.3 log（最大降幅1.4 log）；VTP-300聯合低劑量nivolumab（Group 3，Nivolumab僅在28天加強時聯用）使4例患者的HBsAg降低> 1 log（最大降幅3.8 log），其中1例患者實現HBsAg清除，所有應答在隨訪期間具有持續性。

總體來看，免疫調節劑+/- NA的作用如下：

TLR激動劑：適度降低HBV DNA和HBV RNA，對HBsAg的影響輕微；

PD-L1抑制劑：HBsAg下降< 0.5 log，其中基線HBsAg ≤ 100 IU/mL患者HBsAg降幅更大（> 1 log10 IU/mL）；

治療性疫苗：抗-HBs應答陽性，與PD-L1抑制劑聯用時初步觀察到具有臨床意義的HBsAg降低。

從現有藥物研發管線來看，抑制HBV復制 ± 降低病毒抗原 ± 免疫刺激劑的聯合治療才更有可能實現慢乙肝的治愈。

三、結論1.RNA抑制能顯著降低HBsAg水平：siRNA停藥 ≥ 1年仍持續降低HBsAg（1.5 - 2 log）；長期隨訪中出現HBsAg清除的病例；ASO治療結束時獲HBsAg清除及HBV DNA陰轉的患者比例高。

2.CpAM能顯著降低HBV DNA和HBV RNA水平：病毒抗原減少所映射的對cccDNA的影響可能需要更長期或更有效的CpAM治療。3.HBsAg進入抑制劑 + PEG IFNα以及HBsAg釋放抑制劑 + NA + PEG IFNα，兩種療法的初步結果良好，HBsAg清除率高，但還需進一步研究。

4.單克隆抗體能快速、有效抑制HBsAg，還需多劑量研究來探索最佳療效和持久性。5.初步觀察到免疫調節劑對HBsAg有臨床意義的影響。

6.直接抗病毒藥物+/-免疫調節劑聯合治療實現臨床治愈的發展潛力巨大。