AligosTherapeutics：反義寡核苷酸(ASOS)聯合應用可提高抗乙肝病毒活性，并可與其他抗乙肝藥物聯合使用

靶向乙肝病毒的反義寡核苷酸（ASO）在動物模型和慢乙肝患者中已經表現出能有效降低乙肝表面抗原（HBsAg）的能力。AligosTherapeutics公司研究人員應用專利化學技術開發了同類最好的針對乙型肝炎病毒的反義寡核苷酸（ASO），ALG-020572和ALG-020576，化合物具有獨特的N-乙酰半乳糖胺4(GalNa4)結合。

ALG-020572針對的是小乙肝表面抗原（sHBsAg）的開放閱讀框，ALG-020576是針對HBx蛋白的開放閱讀框。在AAV-HBV模型中，這兩種反義寡核苷酸（ASO）都比GSK3228836更有效。

研究人員探索了將這兩種反義寡核苷酸（ASO）聯合用藥以及將反義寡核苷酸（ASO）與其他抗乙肝藥物聯合用藥的獲益，這些藥物包括核核苷(酸)類似物(NA)替諾福韋和恩替卡韋、衣殼組裝調節劑(CAM)、ALG-0010752(ALG-0001843的母體)和S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)分子ALG-0101334。

使用HBsAg釋放法或HBVDNAqPCR法在HepG2-2-15細胞中進行藥物組合的體外分析。體內聯合研究在AAV-HBV小鼠模型中進行。反義寡核苷酸（ASO）皮下注射(SC)，每隔5天采血一次，檢測HBsAg、HBVDNA和ALT。

兩種ASO的聯合用藥將基因型覆蓋率提高到~100%，幾乎覆蓋所有HBV基因型。

非偶聯反義寡核苷酸（ASO）聯合應用對降低HepG2-2-15細胞中HBsAg具有協同作用到相加作用。

在一項AAV-HBV小鼠模型研究中，ALG-020572和ALG-020576單藥或以1：1或2：1的比例聯合使用。以6×10mg/kg劑量重復用藥時，兩種ASO(1：1)聯合使用可達到-1.81log10的HBsAg最低值，優于單獨使用ASO時-1.17和-1.54log10的降低。

在HepG2.2.15細胞中，反義寡核苷酸（ASO）與S抗原轉運抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)ALG-010133分子呈相加作用，與替諾福韋有較強的協同作用，與CAM、ALG-001075有中度的協同作用。

在AAV-HBV小鼠模型中，兩種反義寡核苷酸（ASO）以1：1比例與恩替卡韋和CAM，ALG-000184呈現出疊加至協同作用。

綜上數據，研究認為，與單一的反義寡核苷酸相比，ALG-020572和ALG-020576以1：1的比例組合提供了更強的體內效力，更好的基因型覆蓋，更高的耐藥屏障，以及在乙型肝炎病毒基因組發生整合事件后保持更強效力的能力。該方案也可與其他抗乙肝藥物聯合使用。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息源：

COMBINATIONOFANTISENSEOLIGONUCLEOTIDES(ASOS)ALG-020572ANDALG-020576AGAINSTHEPATITISBVIRUS(HBV)IMPROVESACTIVITYANDCANBECOMBINEDWITHOTHERANTI-HBVAGENTS