期刊導讀：核苷治療慢乙肝中ALT急性升高預示肝癌風險增加

編者按：近期探討慢乙肝患者抗病毒治療中ALT升高的臨床意義的研究越來越多。慢乙肝患者在抗病毒治療中出現ALT升高在基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療中更為常見，且與更佳的臨床結局有關（HBeAg血清學轉換、HBsAg清除等）（相關鏈接一，相關鏈接二，相關鏈接三）。ALT升高在核苷（NA）治療中并不常見，但也有研究表明其有利于HBVDNA的清除和HBeAg血清學轉換，也有一些研究表明在未治療的慢乙肝患者中ALT升高與肝癌風險增加有關。到目前為止，NA治療中ALT升高是否與肝癌有關以及如何相關尚無定論。

近期來自上海瑞金醫院的蔡偉教授團隊的最新研究探討了在接受NA治療的慢乙肝患者中，ALT升高尤其是ALT急性升高的患者肝癌風險增加更為顯著。

研究方法及人群

2010-2018年間，就診于我國瑞金醫院的和美國Optum電子健康檔案庫的接受NA治療的CHB患者分別為21,223例和16,737例，其中NA治療后ALT值曾恢復正常的分別有8,152例（中國隊列）和4,893例患者（美國隊列）納入研究隊列。采用logistic回歸和Cox比例風險模型，評估NA治療的慢乙肝患者中ALT水平與肝癌發生風險的關系，探討ALT升高及急性升高預測肝癌發生風險的價值。

ALT模式的定義如下：

研究結果

01 NA治療中，ALT峰值水平與肝癌發生風險呈明顯的劑量依賴性正相關

在中國隊列中，有6313名患者在NA治療獲得ALT復常后至少還有三個ALT值，74名患者在隨訪期間被診斷為肝癌。血清ALT峰值水平與肝癌發生呈劑量依賴性正相關（p<0.001）。在調整年齡、性別、基線肝硬化、高血壓/糖尿病、指數日期的基線NA治療時間和情況后，這一顯著趨勢仍然存在。

在美國隊列中，有4560名患者在NA治療獲得ALT復常后至少有三個ALT值，148名患者在隨訪期間被診斷為肝癌。血清ALT峰值水平與肝癌發生也呈劑量依賴性正相關(p<0.001)。

中國和美國隊列中ALT峰值水平與肝癌相關性的

Logistic回歸模型

02 NA治療中，ALT升高尤其是ALT急性升高與肝癌發生風險增加顯著相關

中國隊列

在整個中國研究隊列（8152例）中，有103例肝癌，15例在ALT急性升高組，17例在ALT輕微復發組，71例在ALT正常組。相比ALT正常組，ALT升高組（包括ALT急性升高和輕微復發組）的肝癌發生風險升高（HR1.82,95%CI1.19-2.79），但輕微復發組和正常組的肝癌發生風險無統計學差異。

與正常ALT相比，ALT急性升高與肝癌發生風險顯著相關（HR2.96,95%CI1.70–5.17），在調整年齡、性別、基線肝硬化和糖尿病/高血壓后，仍然有統計學意義（HR2.55,95%CI1.45-4.50）。

中國隊列中ALT急性升高與肝癌相關性的

Cox比例危險模型

通過KM曲線分析也發現ALT急性升高組的肝癌發生風險更高。

美國隊列

在整個美國隊列（4893例）中，有172例肝癌，42例在ALT急性升高組，94例在ALT輕微復發組，36例在ALT正常組。與ALT正常組相比，ALT升高組的肝癌發生風險增加顯著相關（HR2.75,95%CI1.89–3.98)，且ALT急性升高組的肝癌風險增加8.49倍。在調整年齡、性別、基線肝硬化、糖尿病/高血壓和酒精性肝病后，結果相似（HR7.62，95%CI4.85-11.98）。

美國隊列中ALT急性升高與肝癌相關性的

Cox比例危險模型

通過KM曲線分析也發現ALT急性升高組的肝癌發生風險更高。

肝霖君有話說

本文發現在NA治療的中國和美國隊列中ALT急性升高的5年累積發生率為5.6%-5.9%，整體是比較低的，但在NA治療過程中ALT升高的意義并不明確，該研究則發現了對于NA治療后ALT已經復常的患者如果發生ALT升高，則會顯著增加肝癌發生風險。這與基于PEGIFNα治療中的ALT升高的意義不同，以往也有多項研究表明ALT升高在基于PEGIFNα治療中更為常見，且有利于更佳臨床結局的產生。因此在不同的抗病毒藥物治療過程中，監測ALT狀態有其不同的意義。對其中機制研究的更為透徹將更有利于臨床對于慢乙肝治療的管理。

參考文獻：

DuY,DuB,FangX,etal.ALTFlarePredictsHepatocellularCarcinomaAmongAntiviralTreatedPatientsWithChronicHepatitisB:ACross-CountryCohortStudy[J].FrontOncol,2020,10:615203.