編者按：為幫助大家更準確地獲取全球乙肝新藥最前沿信息，肝霖君結合Hepatitis B Foundation網站乙肝新藥表單更新，查詢各大藥企官網更新的產品管線信息和相關網絡資料以及AASLD2022大會摘要中的乙肝新藥報道做了系統地整理，并匯總了慢乙肝新藥與新藥聯合、新藥與現有藥物聯合治療的臨床研究進展。

本期表單更新有：新增處于臨床前研究階段的siRNA藥物ALG-072571、進入抑制劑AB-543、衣殼抑制劑XTYW001、HBV RNA去穩定劑SAG-282；衣殼抑制劑AB-836停止開發。

新藥聯合治療的探索明顯加速，包括新藥與新藥聯合、新藥與現有藥物的聯合。許多新藥單藥在I期或II期研究中未達到主要療效目標，企業便積極開始了不同聯合治療方案的探索。這也將是未來乙肝全面臨床治愈的必要策略。

新藥相關聯合用藥臨床研究匯總

1. ALG-072571

ALG-072571是Aligos Therapeutics研發的靶向人PD-L1高度保守區域的siRNA藥物，目前處于臨床前研究階段。在SNU387細胞試驗中，ALG-072571抑制PD-L1表達的EC50為0.09 nM，CC50>10 nM。在AAV-HBV小鼠模型中，每周一次皮下注射7.5 mg/kg的ALG-072571共8劑，血清HBsAg和HBeAg的最大降幅分別約1.5log10IU/mL、1.5log10PEIU/mL。

2. AB-543

AB-543是Assembly Biosciences公司研發的用于抗HBV和HDV感染的口服小分子進入抑制劑，目前處于臨床前研究階段。

3. AB-836

AB-836是Arbutus Biopharma公司開發的第三代衣殼抑制劑，EASL2022摘要公布了有關AB-836的Ia/Ib期研究結果，顯示在慢乙肝受試者中可導致3級和4級ALT急性升高，并伴血清IP-10升高。為進一步證實安全性，Arbutus對新一批健康受試者進行了更長療程的用藥，發現2例受試者在給藥20多天后出現低級別ALT急性升高。鑒于此，公司決定停止AB-836的臨床開發。

4. XTYW001

XTYW001是西安新通藥物研究股份有限公司研發的一款衣殼抑制劑，目前處于臨床前研究階段。2022年9月19日，該公司已向我國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）提交了IND申請（CXHL2200700/CXHL2200701）。

5. SAG-282

日本熊本大學的研究人員經藥物篩選發現了一種口服活性的HBV RNA去穩定劑SAG-282，目前處于臨床前研究階段。該產品可顯著降低HepG2.2.15細胞中pgRNA和PreS/S mRNA，縮短HBV RNA的poly A尾并使其去穩定性，但不影響GAPDH mRNA，表明SAG-282的RNA去穩定作用可能專門針對HBV RNA。此外，經siRNA敲除RNA結合蛋白即RBP1后可消除SAG-282的作用，提示RBP1可能參與了SAG-282的效應機制。在人源化肝臟嵌合小鼠模型中，SAG-282單一療法可降低HBsAg水平，最低有效劑量為6 mg/kg/天；與NAs聯合可進一步降低血清HBsAg和HBV DNA水平。SAG-282在小鼠和猴中未顯示明顯毒性。

6. AB-729+AB-101

AB-729和AB-101是Arbutus Biopharma公司開發的siRNA藥物和PD-L1抑制劑，目前分別處于臨床II期和臨床前研究階段。AASLD2022摘要公布了一項AB-729聯合AB-101的臨床前研究結果：在AAV-HBV小鼠模型中，與單獨使用AB-729或AB-101相比，AB-729 + AB-101聯合治療可使HBV特異性T細胞產生IFN-γ、TNF-α或IL-2的水平增加3.5或5倍，HBV特異性CD8 T細胞增加2倍，循環性CD8和CD4 T細胞增加1.8倍，同時抗-HBs水平也有增加。

AB-729聯合治療的其他兩項研究也在AASLD2022大會上公布了結果，發現通過AB-729 + NA治療后達NA停藥標準的患者在延長隨訪期間具有一定的持久性，但HBsAg、HBV DNA水平仍有回升；在AB-729 + NA的二聯療法中添加VBR（ABI-H0731，由Assembly Biosciences開發的衣殼抑制劑）并未進一步提高抗病毒療效 （相關鏈接）。

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